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神经眼科

CGRP抗体（抗CGRP单克隆抗体）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是CGRP抗体？

Section titled “1. 什么是CGRP抗体？”

CGRP（降钙素基因相关肽）是由三叉神经节神经元产生的一种神经肽。其对颅内血管和三叉神经系统的作用与偏头痛的病理生理密切相关。抗CGRP单克隆抗体（CGRP抗体）是一类通过靶向CGRP本身或其受体来预防偏头痛的治疗药物。

CGRP在三叉神经节中的表达在30多年前已被确认3)。对于小分子CGRP受体拮抗剂（gepants），olcegepant（静脉给药）于2004年首次证明了对急性偏头痛的有效性3)。单克隆抗体药物自2018年以来相继获批8)。

偏头痛影响全球约10.2亿人，是全球第二大致残原因3,8)。传统偏头痛预防药物（β受体阻滞剂、抗癫痫药、三环类抗抑郁药等）仅能使不到45%的患者每月偏头痛天数减少50%以上3)。CGRP抗体是首个针对这一治疗缺口、特异性预防偏头痛的药物类别。

目前获批的抗CGRP抗体有四种。根据作用靶点分为两类。

CGRP受体靶点

erenumab：一种与CGRP受体结合的人源化单克隆抗体。

每月一次皮下注射70mg或140mg。

CGRP配体靶点

fremanezumab：完全人源化IgG2Δa。每月一次皮下注射225mg或每3个月一次675mg。

galcanezumab：首次240mg，之后每月一次皮下注射120mg。

eptinezumab：每3个月静脉注射100-300mg。

吉泮类（小分子CGRP受体拮抗剂）中，ubrogepant和rimegepant用于急性治疗，rimegepant和atogepant用于预防治疗4,7)。

2024年，美国头痛学会（AHS）指出，CGRP靶向治疗的证据“压倒性地大于任何其他预防治疗方法”，并推荐将其作为偏头痛预防的一线选择，无需以其他预防药物类别失败为前提4)。

Q CGRP抗体与传统偏头痛预防药物有何不同？
A

传统药物（如β受体阻滞剂、抗癫痫药）是针对偏头痛以外的适应症开发的，只有不到45%的患者能达到50%以上的症状缓解3)。相比之下，CGRP抗体是首个针对偏头痛核心病理（三叉血管系统中CGRP过量）的偏头痛特异性预防药物类别，2024年AHS推荐其作为一线选择，即使未尝试其他预防药物4)。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

CGRP抗体的主要适应症是偏头痛，治疗对象的偏头痛典型症状如下。

  • 头痛发作：单侧、搏动性、中度至重度头痛，持续4-72小时，日常活动可加重。
  • 畏光：偏头痛的主要伴随症状，也可在前驱期出现3)。
  • 畏声、恶心、呕吐：伴随头痛出现。
  • 视觉先兆：闪烁暗点（堡垒光谱）、闪光、锯齿状图案、闪烁的暗点等，在5-20分钟内缓慢进展，并在60分钟内消退3)。
  • 前驱症状：头痛发作前数天，可能出现明显的疲劳、情绪波动、打哈欠、胃肠道症状以及对光和声音的敏感3)。
  • 后驱症状：头痛消退后，疲劳、注意力难以集中、畏光、恶心和言语困难可能持续存在3)。

临床所见

Section titled “临床所见”

使用光学相干断层扫描（OCT）的研究报告了抗CGRP抗体也可能影响视网膜的可能性。

一项比较偏头痛患者（16名患者，32只眼）和健康对照者（10名受试者，20只眼）的回顾性研究显示，在抗CGRP抗体给药前观察到以下差异1)。

  • 鼻侧RNFL变薄：79.9±12.8μm（健康者：90.2±14.4μm，p=0.01）
  • 颞侧RNFL增厚：74.2±10.3μm（健康者：68.9±4.7μm，p=0.03）

抗CGRP抗体（fremanezumab 50%、galcanezumab 25%、erenumab 25%）治疗6个月后的变化如下1)。

以下显示同一研究中主要临床参数的变化。

参数基线6个月后p值
每月偏头痛天数（MMD）15.6±3.85.4±1.5<0.0001
MIDAS65.6±49.613.7±10.8<0.0001
HIT-668.6±3.958.6±3.4<0.0001
每月镇痛药使用天数17±7.84.8±1.9<0.0001

6个月后，颞上方RNFL显著增加（p=0.02），视乳头周围下半侧和颞下侧RPC血管密度也显著增加（p=0.03，p=0.02）1)。以每月偏头痛天数减少为协变量的重复测量方差分析显示，仅颞上方RNFL的变化显著（F=13.69，p=0.001）1)。

Q 偏头痛也会影响眼睛吗？
A

OCT研究报告显示，偏头痛患者鼻侧RNFL变薄和颞侧RNFL增厚，表明与健康人不同的视网膜结构变化1)。此外，抗CGRP抗体治疗6个月后，颞上方RNFL和RPC血管密度显著增加，提示内源性CGRP可能参与视网膜血管灌注1)。

3. 原因和风险因素（CGRP与偏头痛的病理生理）

Section titled “3. 原因和风险因素（CGRP与偏头痛的病理生理）”

偏头痛的主要病理生理是三叉血管系统（TVS）的激活。先前提出的颅内血管扩张是疼痛直接原因的血管学说现已被否定3)。

三叉神经节的神经元产生CGRP，颅内血管组织表达CGRP受体（G蛋白偶联型）。已显示CGRP通过以下三种途径引发偏头痛。

  1. 血管扩张通路：腺苷酸环化酶激活→cAMP增加→脑血管平滑肌松弛→血管扩张
  2. 神经源性炎症通路：神经激肽A和P物质的释放→硬脑膜周围的神经源性炎症
  3. 致敏通路：通过cAMP级联反应引起中枢和外周致敏

外源性给予CGRP可重现偏头痛样症状，并且已确认偏头痛发作期间颅内CGRP浓度显著升高。

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

偏头痛的诊断标准

Section titled “偏头痛的诊断标准”

无先兆偏头痛的诊断需要至少5次发作，且每次发作需满足以下条件3)。

  • 持续时间：4至72小时
  • 头痛性质：以下4项中至少2项（单侧性、搏动性、中度至重度、日常活动加重）
  • 伴随症状：畏光和畏声，或恶心和/或呕吐

有先兆偏头痛的先兆是完全可逆的神经症状（视觉、感觉、语言/运动、脑干症状），这些症状在5分钟以上逐渐扩展，每个症状持续5-60分钟3)。

警示信号（SNOOP10）

Section titled “警示信号（SNOOP10）”

如果出现以下警示信号，需要进行进一步检查以鉴别继发性头痛3)。

  • 全身症状（发热、体重减轻）
  • 局灶性神经体征
  • 突然剧烈头痛（雷击样头痛）
  • 50岁及以上首次发作
  • 进行性加重
  • 伴有自主神经症状的疼痛性眼部症状
  • 头部外伤后
  • 免疫抑制或HIV状态
  • 镇痛药滥用或新药使用后头痛

OCT/OCT-A

Section titled “OCT/OCT-A”

OCT/OCT-A用于评估偏头痛患者的视网膜结构和血管变化。可定量评估象限特异性RNFL变化（鼻侧变薄和颞侧增厚）以及治疗后的血管灌注变化1)。目前主要用于研究，但其作为神经眼科领域诊断辅助工具的意义正受到关注。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

抗CGRP抗体（偏头痛预防治疗）

Section titled “抗CGRP抗体（偏头痛预防治疗）”

所有四种抗CGRP抗体在随机对照试验中均显示出对发作性和慢性偏头痛的预防效果3)，每月偏头痛天数减少1-2.8天，每月偏头痛时长减少22.7-30.4小时。荟萃分析显示四种药物的安全性和有效性无显著差异。

各药物的给药方法如下所示。

药物名称剂量给药间隔和途径
erenumab70或140毫克每月一次，皮下注射
fremanezumab225mg 或 675mg每月1次或每3个月1次，皮下注射9)
galcanezumab首次240mg，之后120mg每月1次，皮下注射
eptinezumab100～300毫克每3个月静脉注射

Fremanezumab是一种与CGRP配体结合的全人源化IgG2Δa，其疗效已在HALO CM（慢性偏头痛）和HALO EM（发作性偏头痛）的3期安慰剂对照试验（12周）中得到验证9)。FOCUS试验证实，即使在2～4类预防药物反应不足的患者中，该药也有效9)。

半衰期长达数周至数月，且不通过血脑屏障。由于代谢为肽和氨基酸，药物相互作用和肝毒性风险较低。妊娠期安全性尚未确定。

吉泮（小分子CGRP受体拮抗剂）

Section titled “吉泮（小分子CGRP受体拮抗剂）”
  • 急性治疗：ubrogepant、rimegepant7)
  • 预防治疗：rimegepant、atogepant4)

合并IIH的偏头痛中的应用

Section titled “合并IIH的偏头痛中的应用”

已有报道使用erenumab治疗特发性颅内压增高（IIH）合并的偏头痛样头痛。

有效性

开放标签试验（55名患者）：中度至重度头痛天数减少71%，总头痛天数减少45%（从基线至12个月）。镇痛药使用天数也显著减少3)。

病例系列（7例）：对于视乳头水肿消退后仍持续的偏头痛样头痛，erenumab显示出显著疗效6)。

注意事项

视乳头水肿复发：在开放标签试验中，7例患者无头痛但视乳头水肿复发3)。在病例系列中，颅内压复发的患者头痛得到控制但视乳头水肿再次出现6)。

监测的必要性：头痛改善并不意味着视乳头水肿消退。必须继续进行眼科监测6)。

Q 四种抗CGRP抗体的效果有差异吗？
A

荟萃分析显示，四种药物的安全性和有效性没有显著差异。Erenumab靶向CGRP受体，而其他三种靶向CGRP配体，作用机制不同，但迄今为止尚未显示出临床结局的明确差异。给药途径（皮下 vs 静脉）和给药间隔（每月一次 vs 每三个月一次）是实际选择的标准。

Q CGRP抗体能否用于特发性颅内压增高（IIH）的头痛？
A

在一项针对55名IIH患者的开放标签试验中，erenumab使中度至重度头痛天数减少了71% 3)。但即使在头痛消失的情况下，也有视乳头水肿复发的病例，因此头痛改善并不意味着颅内压得到控制。必须继续进行眼科监测 6)。

Q CGRP抗体需要注意哪些副作用？
A

不良事件通常为轻度至中度。但有炎症性并发症（自身免疫性肝炎、Susac综合征、银屑病性关节炎）的病例报告 2)，在已有血管疾病（如白塞病）的患者中，有永久性视力障碍风险的报道 5)。对于合并血管疾病的患者，需要谨慎判断是否适合用药。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

CGRP是一种由三叉神经节假单极神经元产生的神经肽，其作用在30多年前被发现 3)。颅内血管表达CGRP受体（G蛋白偶联型），与三叉神经节神经元之间形成神经血管信号传导。

偏头痛发作时，CGRP从三叉神经末梢释放。由此引发的三条病理生理学途径如下：

  1. 血管扩张：腺苷酸环化酶被激活，cAMP增加，导致脑血管平滑肌松弛，从而引起血管扩张。
  2. 神经源性炎症：神经激肽A和P物质的释放引起硬脑膜周围的无菌性炎症。
  3. 中枢和外周敏化：通过cAMP级联反应，三叉神经外周敏化和三叉神经核中枢敏化发生。这参与皮肤异常性疼痛和头痛的持续。

抗CGRP抗体通过结合CGRP配体或CGRP受体抑制这三条通路。由于它们不穿过血脑屏障，主要作用在外周（三叉神经末梢和硬脑膜血管周围）发挥。

CGRP还具有抗炎和免疫调节作用，影响NK细胞、树突状细胞和骨髓髓系祖细胞的功能2)。当CGRP抑制解除对这些细胞的抑制控制时，可能触发促炎反应2)。这被认为是炎症性并发症（参见“治疗注意事项和副作用”部分）的病理机制。

关于对视网膜的影响，研究表明内源性CGRP及其受体的激活可能参与偏头痛患者象限特异性RNFL变化和血管灌注变化1)。在IIH患者中，有指出CGRP可能作为头痛的机制驱动因素6)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

利用视网膜OCT/OCT-A监测治疗效果

Section titled “利用视网膜OCT/OCT-A监测治疗效果”

Cesareo等人（2025）的回顾性研究显示，抗CGRP抗体治疗6个月后，浅层毛细血管丛和视盘周围毛细血管（RPC）的血管灌注增加，颞上方RNFL显著改善（p=0.02）1)。

然而，本研究存在以下局限性：样本量较小，仅16名患者（32只眼）；未包括头痛发作期间的评估；缺乏长期随访数据；未按抗体类型进行亚组分析。视网膜OCT/OCT-A能否作为抗CGRP抗体疗效评估和偏头痛管理的生物标志物，尚需更大规模的研究 1)。

利用泪液中CGRP的非侵入性生物标志物

Section titled “利用泪液中CGRP的非侵入性生物标志物”

据报道，偏头痛患者泪液中CGRP浓度升高，而在抗CGRP抗体给药后下降。这种通过泪液采集进行非侵入性生化监测的方法备受关注，但用于诊断和治疗应用仍需进一步研究。

抗CGRP抗体在IIH中的应用

Section titled “抗CGRP抗体在IIH中的应用”

Yiangou等人（2020年）报告，对7名视乳头水肿已消退但仍有偏头痛样头痛的IIH患者给予erenumab，所有患者的头痛均显著改善 6)。即使在颅内压再次升高、视乳头水肿复发的病例中，头痛控制仍得以维持。

这一发现提示CGRP可能是IIH相关头痛的机制驱动因素，但需注意头痛控制不能替代颅内压监测。尤其是在体重波动时，应继续进行眼科监测 6)。

炎症并发症的病理生理学阐明

Section titled “炎症并发症的病理生理学阐明”

Ray等人（2021年）报告了8例与抗CGRP抗体给药密切时间相关的自身免疫性肝炎、Susac综合征和银屑病关节炎病例2)。

基于CGRP的免疫调节作用，提出了CGRP抑制可能使已有的自身免疫易感性显现的假说。需要免疫学研究来确定哪些患者群体属于高风险2)。

合并血管疾病患者的安全性

Section titled “合并血管疾病患者的安全性”

Khan等人（2025年）报告了一例控制良好的白塞病患者在第二次注射erenumab后11天出现无痛性双侧视力下降，尽管接受类固醇治疗，仍遗留永久性视力障碍5)。

有假说认为CGRP可能作为血管收缩的生理代偿机制，而CGRP受体抑制可能损害对BD相关小血管炎所致缺血的代偿性血管扩张5)。需要研究明确血管炎和缺血性血管疾病患者的禁忌和注意事项范围。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Cesareo M, Martucci A, Bovenzi R, et al. Evaluating the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on retinal features in migraine patients: a retrospective optical coherence tomography study. Ther Adv Neurol Disord. 2025;18:17562864251347277.
  2. Ray JC, Allen P, Bacsi A, et al. Inflammatory complications of CGRP monoclonal antibodies: a case series. J Headache Pain. 2021;22(1):121.
  3. Mollan SP, Virdee JS, Bilton EJ, et al. Headache for ophthalmologists: current advances in headache understanding and management. Eye (Lond). 2021;35(5):1350-1368.
  4. Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for the prevention of migraine. Headache. 2024;64(4):333-341.
  5. Khan FA, Malik A, Nelson E, et al. Permanent visual impairment following a Behçet’s disease flare while on calcitonin gene-related peptide receptor antagonist therapy: a case report. BMC Ophthalmol. 2025;25(1):518.
  6. Yiangou A, Mitchell JL, Vijay V, et al. Calcitonin gene related peptide monoclonal antibody treats headache in patients with active idiopathic intracranial hypertension. J Headache Pain. 2020;21(1):116.
  7. Digre KB. What’s New in the Treatment of Migraine? J Neuroophthalmol. 2019;39(3):352-359.
  8. Frerichs LM, Friedman DI. Galcanezumab for the prevention of migraine. Pain Manag. 2021;11(2):101-112.
  9. Friedman DI, Cohen JM. Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine. Emerg Top Life Sci. 2020;4(2):179-190.

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