CGRP 항체 (항CGRP 단일클론항체)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• CGRP 항체는 편두통 병태의 중심을 담당하는 신경펩티드 CGRP를 표적으로 하는 단클론 항체입니다.
• 현재 4종(erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab)이 승인되었으며, RCT에서 반복성 및 만성 편두통 예방에 효과가 입증되었습니다.
• 2024년 American Headache Society는 다른 예방 약물 클래스의 실패를 전제로 하지 않고 1차 선택으로 권장하고 있습니다.
• 편두통 환자에서는 건강한 사람과 비교하여 사분면 특이적인 망막 신경 섬유층(RNFL) 변화가 보고되었으며, 항CGRP 항체 투여 후 망막 혈관 관류가 개선될 가능성이 시사되고 있습니다.
• 이상반응은 대개 경증에서 중등도이나, 염증성 합병증(예: Susac 증후군) 및 기존 혈관 질환 환자에서 시력 장애 위험이 보고되었습니다.
• 특발성 두개내압 항진증(IIH)을 동반한 편두통 환자에서 두통이 사라진 후에도 유두부종이 재발할 수 있으므로, 지속적인 안과적 감시가 필수적입니다.

1. CGRP 항체란 무엇인가?

CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩타이드)는 삼차신경절의 뉴런에서 생성되는 신경펩타이드입니다. 두개내 혈관 및 삼차신경계에 대한 작용은 편두통의 병태생리와 밀접하게 관련됩니다. 항CGRP 단클론항체(CGRP 항체)는 CGRP 자체 또는 그 수용체를 표적으로 하여 편두통을 예방하는 치료제 계열입니다.

삼차신경절에서의 CGRP 발현은 30년 전에 확인되었습니다³⁾. 소분자 CGRP 수용체 길항제(게판트)의 경우, 올세게판트(정맥 투여)가 2004년에 급성 편두통에 대한 유효성을 처음 입증했습니다³⁾. 단클론항체 제제는 2018년 이후 연이어 승인되었습니다⁸⁾.

편두통은 전 세계 약 10억 2천만 명에게 영향을 미치는, 전 세계 장애 원인 질환 중 2위입니다^3,8). 기존 편두통 예방약(베타차단제, 항간질제, 삼환계 항우울제 등)으로 월간 편두통 일수를 50% 이상 감소시킬 수 있는 환자는 45% 미만입니다³⁾. CGRP 항체는 이러한 치료 격차를 해소하는 최초의 편두통 특이적 예방약 계열입니다.

현재 승인된 항-CGRP 항체는 4종입니다. 작용 표적에 따라 두 그룹으로 분류됩니다.

CGRP 수용체 표적

erenumab: CGRP 수용체에 결합하는 인간화 단일클론 항체입니다.

70mg 또는 140mg을 월 1회 피하 투여합니다.

CGRP 리간드 표적

fremanezumab: 완전 인간화 IgG2Δa입니다. 225mg을 월 1회 또는 675mg을 3개월마다 피하 투여합니다.

galcanezumab: 초회 240mg, 이후 120mg을 월 1회 피하 투여.

eptinezumab: 100~300mg을 3개월마다 정맥 투여.

게판트(소분자 CGRP 수용체 길항제)로는 급성기 치료에 ubrogepant, rimegepant, 예방 치료에 rimegepant, atogepant가 사용됩니다^4,7).

2024년 미국두통학회(AHS)는 CGRP 표적 치료의 증거가 “다른 어떤 예방 치료 접근법보다 압도적으로 크다”고 밝히며, 다른 예방 약물 계열의 실패를 전제 조건으로 하지 않고 편두통 예방의 1차 선택으로 권장하고 있습니다⁴⁾.

Q CGRP 항체는 기존 편두통 예방약과 어떻게 다른가요?

A

기존 약물(베타차단제, 항간질제 등)은 편두통 외 적응증으로 개발되었으며, 50% 이상의 증상 감소를 달성할 수 있는 환자는 45% 미만입니다³⁾. 반면 CGRP 항체는 편두통의 핵심 병태(삼차혈관계의 CGRP 과잉)를 표적으로 하는 최초의 편두통 특이적 예방 약물 계열이며, 2024년 AHS는 다른 예방약 실패 전에도 1차 선택으로 권장하고 있습니다⁴⁾.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

CGRP 항체의 주요 적응증은 편두통이며, 치료 대상이 되는 편두통의 전형적인 증상은 다음과 같습니다.

• 두통 발작: 편측성, 박동성의 중등도중증 두통이 472시간 지속되며, 일상 활동으로 악화됩니다.
• 광과민증(눈부심): 편두통의 주요 동반 증상이며, 전구기에도 나타날 수 있습니다³⁾.
• 음과민증, 메스꺼움, 구토: 두통에 동반하여 나타납니다.
• 시각 전조: 섬광암점(요새 스펙트럼), 섬광, 지그재그 패턴, 반짝이는 암점 등이 5~20분에 걸쳐 서서히 진행되며 60분 이내에 소실됩니다³⁾.
• 전구 증상: 두통 발작 수일 전부터 현저한 피로감, 기분 변화, 하품, 소화기 증상, 빛과 소리에 대한 과민성이 나타날 수 있습니다³⁾.
• 후구 증상: 두통이 사라진 후에도 피로, 집중 곤란, 광선공포증, 메스꺼움, 언어 곤란이 지속될 수 있습니다³⁾.

임상 소견

항CGRP 항체가 망막에도 영향을 미칠 가능성이 광간섭단층촬영(OCT)을 이용한 연구에서 보고되었습니다.

편두통 환자(16명, 32안)와 건강한 대조군(10명, 20안)을 비교한 후향적 연구에서 항CGRP 항체 투여 전에 다음과 같은 차이가 확인되었습니다¹⁾.

• 비측 RNFL 얇아짐: 79.9±12.8μm (정상인: 90.2±14.4μm, p=0.01)
• 측두측 RNFL 두꺼워짐: 74.2±10.3μm (정상인: 68.9±4.7μm, p=0.03)

항CGRP 항체(fremanezumab 50%, galcanezumab 25%, erenumab 25%)로 6개월 치료 후 변화는 다음과 같았습니다¹⁾.

다음은 동일 연구의 주요 임상 매개변수 변화를 보여줍니다.

매개변수	기준치	6개월 후	p값
월간 편두통 일수(MMD)	15.6±3.8	5.4±1.5	<0.0001
MIDAS	65.6±49.6	13.7±10.8	<0.0001
HIT-6	68.6±3.9	58.6±3.4	<0.0001
월간 진통제 사용 일수	17±7.8	4.8±1.9	<0.0001

6개월 후, 측두상부 RNFL이 유의하게 증가했으며(p=0.02), 유두주위 하반측 및 하측두측 RPC 혈관 밀도도 유의하게 증가했습니다(p=0.03, p=0.02)¹⁾. 월간 편두통 일수 감소를 공변량으로 한 반복측정 ANOVA에서는 측두상부 RNFL의 변화만 유의했습니다(F=13.69, p=0.001)¹⁾.

Q 편두통이 눈에도 영향을 미치나요?

A

OCT 연구에서는 편두통 환자에서 비측 RNFL의 얇아짐과 측두측 RNFL의 두꺼워짐이 보고되어, 건강한 사람과 다른 망막 구조 변화를 보여줍니다¹⁾. 또한 항CGRP 항체 투여 6개월 후 측두상부 RNFL 및 RPC 혈관 밀도가 유의하게 증가한 것이 확인되어, 내인성 CGRP가 망막 혈관 관류에 관여할 가능성이 시사됩니다¹⁾.

3. 원인 및 위험 요인 (CGRP와 편두통의 병태생리)

편두통의 주요 병태생리는 삼차혈관계(TVS)의 활성화입니다. 이전에 제안된 두개내 혈관 확장이 통증의 직접 원인이라는 혈관설은 현재 부정되었습니다³⁾.

삼차신경절의 뉴런은 CGRP를 생성하고, 두개내 혈관 조직은 CGRP 수용체(G 단백질 결합형)를 발현합니다. CGRP가 편두통을 유발하는 경로는 다음과 같은 세 가지가 제시되었습니다.

1. 혈관 확장 경로: 아데닐산 고리화효소 활성화 → cAMP 증가 → 뇌혈관 평활근 이완 → 혈관 확장
2. 신경성 염증 경로: 뉴로키닌 A와 물질 P의 방출 → 경막 주변의 신경성 염증
3. 감작 경로: cAMP 캐스케이드를 통한 중추 및 말초 감작

CGRP를 외인성으로 투여하면 편두통 유사 증상이 재현되며, 편두통 발작 중 두개 내 CGRP 농도가 유의하게 상승하는 것이 확인되었습니다.

예방 및 일상 관리

편두통 발작 빈도를 줄이기 위해 유발 요인을 확인하고 피하는 것이 중요합니다. 일반적인 유발 요인으로는 수면 부족, 과도한 스트레스, 불규칙한 식사, 특정 음식(과도한 알코올 또는 카페인 등), 갑작스러운 날씨 변화 등이 있습니다. 두통 일기를 쓰면 자신의 유발 요인을 파악하는 데 도움이 됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

편두통의 진단 기준

조짐 없는 편두통의 진단을 위해서는 5회 이상의 발작이 필요하며, 각 발작이 다음 조건을 충족해야 합니다³⁾.

• 지속 시간: 4~72시간
• 두통의 특성: 다음 4항목 중 2개 이상(편측성, 박동성, 중등도~중증, 일상 활동으로 악화)
• 동반 증상: 광선공포증과 소리공포증, 또는 메스꺼움 및/또는 구토

조짐이 있는 편두통의 조짐은 완전히 가역적인 신경 증상(시각, 감각, 언어/운동, 뇌간 증상)으로, 5분 이상에 걸쳐 단계적으로 확대되며 각 증상은 5~60분 지속됩니다³⁾.

경고 신호(SNOOP10)

다음 경고 징후가 나타나면 이차성 두통을 감별하기 위한 정밀 검사가 필요합니다³⁾.

• 전신 증상(발열, 체중 감소)
• 국소 신경학적 징후
• 갑작스러운 심한 두통(천둥 두통)
• 50세 이상 첫 발병
• 진행성 악화
• 자율신경 증상을 동반한 통증성 안구 증상
• 두부 외상 후
• 면역억제 또는 HIV 상태
• 진통제 남용 또는 신약 사용 후 두통

OCT/OCT-A

OCT/OCT-A는 편두통 환자의 망막 구조 및 혈관 변화 평가에 사용됩니다. 사분면 특이적 RNFL 변화(코쪽 얇아짐, 관자쪽 두꺼워짐)와 치료 후 혈관 관류 변화의 정량적 평가가 가능합니다¹⁾. 현재는 주로 연구 목적으로 사용되지만, 신경안과 영역에서 진단 보조 도구로서의 중요성이 주목받고 있습니다.

5. 표준 치료법

항CGRP 항체(편두통 예방 치료)

4종의 항CGRP 항체 모두 무작위 대조 시험에서 반복성 및 만성 편두통 예방에 효과가 입증되었으며³⁾, 월간 편두통 일수를 12.8일, 월간 편두통 시간을 22.730.4시간 감소시킵니다. 메타분석에서는 4제제 간 안전성과 유효성에 유의한 차이가 없었습니다.

각 약물의 투여 방법은 아래와 같습니다.

약물명	용량	투여 간격 및 경로
erenumab	70 또는 140mg	월 1회, 피하 주사
fremanezumab	225mg 또는 675mg	월 1회 또는 3개월마다, 피하 주사9)
galcanezumab	초회 240mg, 이후 120mg	월 1회, 피하 주사
eptinezumab	100~300mg	3개월마다 정맥 투여

Fremanezumab은 CGRP 리간드에 결합하는 완전 인간화 IgG2Δa이며, HALO CM(만성 편두통) 및 HALO EM(발작성 편두통)의 3상 위약 대조 시험(12주)에서 유효성이 입증되었습니다⁹⁾. FOCUS 시험에서는 2~4종류의 예방 약물에 반응이 불충분한 환자에서도 유효성이 확인되었습니다⁹⁾.

반감기는 수주에서 수개월로 길며, 혈액뇌장벽을 통과하지 않습니다. 펩타이드와 아미노산으로 대사되므로 약물 상호작용 및 간독성 위험이 낮습니다. 임신 중 안전성은 확립되지 않았습니다.

게판트(소분자 CGRP 수용체 길항제)

• 급성기 치료: ubrogepant, rimegepant⁷⁾
• 예방 치료: rimegepant, atogepant⁴⁾

IIH를 동반한 편두통에의 적용

특발성 두개내압 항진증(IIH)에 동반된 편두통 유사 두통에 대한 erenumab 사용이 보고되었다.

유효성

공개표지 시험(55명): 중등도~중증 두통 일수가 71% 감소, 전체 두통 일수가 45% 감소(기준시점 대비 12개월 시점). 진통제 사용 일수도 유의하게 감소하였다³⁾.

증례 시리즈(7명): 유두부종이 소실된 후에도 지속되는 편두통 유사 두통에 에레누맙이 현저한 효과를 보였습니다⁶⁾.

주의사항

유두부종 재발: 공개 라벨 시험에서 7예에서 두통 없이 유두부종이 재발했습니다³⁾. 증례 시리즈에서도 두개내압 상승이 재발한 증례에서 두통은 조절되었으나 유두부종이 재출현했습니다⁶⁾.

모니터링의 필요성: 두통의 개선이 유두부종의 소실을 의미하지 않습니다. 안과적 감시의 지속이 필수적입니다⁶⁾.

치료 시 주의사항 및 부작용

• 염증성 합병증: 8예의 증례 시리즈에서 항CGRP 항체 투여와 시간적으로 밀접한 관련을 가지고 자가면역간염, Susac 증후군(망막동맥분지폐쇄 포함), 건선성 관절염이 보고되었습니다²⁾.
• 기존 혈관 질환 주의: 베체트병 환자가 에레누맙 투여 후 BD 재발과 함께 영구적인 양측 시력 장애가 발생한 사례가 보고되었습니다⁵⁾. FDA 첨부 문서에서도 기존 혈관 질환이 있는 환자에 대한 사용을 주의하고 있습니다⁵⁾.
• IIH 환자의 유두부종: 두통이 사라진 상태에서도 유두부종이 재발하는 경우가 있으며, 체중 변동 시 특히 안과적 감시를 지속해야 합니다^3,6).
• 임신 중 안전성: 임신 중 사용에 대한 안전성은 확립되지 않았습니다.

Q 4종의 항CGRP 항체 간에 효과 차이가 있습니까?

A

메타분석에서는 4제의 안전성 및 유효성에 유의한 차이가 인정되지 않았습니다. 에레누맙은 CGRP 수용체를 표적으로 하고, 나머지 3제는 CGRP 리간드를 표적으로 하는 점에서 작용 기전이 다르지만, 현재 시점에서 임상 결과에 명확한 차이는 나타나지 않았습니다. 투여 경로(피하 vs 정맥) 및 투여 간격(월 1회 vs 3개월마다)이 선택의 실제적인 판단 기준이 됩니다.

Q CGRP 항체는 특발성 두개내압 항진증(IIH)의 두통에도 사용할 수 있습니까?

A

55명의 IIH 환자를 대상으로 한 공개 라벨 시험에서 에레누맙은 중등도~중증 두통 일수를 71% 감소시켰습니다 ³⁾. 그러나 두통이 사라진 후에도 유두부종이 재발한 사례가 있어, 두통 개선이 두개내압 조절을 의미하지 않는다는 점에 주의해야 합니다. 안과적 감시를 지속하는 것이 필수적입니다 ⁶⁾.

Q CGRP 항체에서 주의해야 할 부작용은 무엇인가요?

A

이상반응은 대개 경증에서 중등도입니다. 그러나 염증성 합병증(자가면역간염, 수삭 증후군, 건선성 관절염)의 증례 보고가 있으며 ²⁾, 기존 혈관 질환(베체트병 등)이 있는 환자에서는 영구적인 시력 장애 위험이 보고되었습니다 ⁵⁾. 혈관 질환이 동반된 경우 투여의 적절성을 신중히 판단해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

CGRP는 삼차신경절의 유사단극성 뉴런에서 생성되는 신경펩티드이며, 그 역할은 30년 전에 발견되었습니다 ³⁾. 두개내 혈관이 CGRP 수용체(G 단백질 결합형)를 발현하여 삼차신경절 뉴런과 신경혈관 신호전달을 형성합니다.

편두통 발작 시 CGRP가 삼차신경 말단에서 방출됩니다. 그 결과 유발되는 세 가지 병태생리학적 경로는 다음과 같습니다.

1. 혈관 확장: 아데닐산 사이클라제가 활성화되어 cAMP가 증가하고, 뇌혈관 평활근이 이완되어 혈관 확장이 발생합니다.
2. 신경성 염증: 뉴로키닌 A와 물질 P의 방출로 경막 주변에 무균성 염증이 유발됩니다.
3. 중추 및 말초 감작: cAMP 캐스케이드를 통해 삼차신경의 말초 감작과 삼차신경핵으로의 중추 감작이 발생합니다. 이는 피부 이질통과 두통 지속에 관여합니다.

항CGRP 항체는 CGRP 리간드 또는 CGRP 수용체에 결합하여 이 세 가지 경로를 억제합니다. 혈액뇌장벽을 통과하지 않으므로 주요 작용은 말초(삼차신경 말단 및 경막 혈관 주변)에서 발휘됩니다.

CGRP는 또한 항염증 및 면역조절 작용을 가지며, NK 세포, 수지상 세포, 골수 골수계 전구 세포의 기능에 영향을 미칩니다²⁾. CGRP 억제로 이러한 세포에 대한 억제적 조절이 해제되면 염증 촉진 반응이 유발될 수 있습니다²⁾. 이는 염증성 합병증(「치료 시 주의사항 및 부작용」 항목 참조)의 병태 기전으로 제시되고 있습니다.

망막에 대한 영향으로, 내인성 CGRP와 그 수용체의 활성화가 편두통 환자의 사분면 특이적 RNFL 변화 및 혈관 관류 변화에 관여할 가능성이 제시되었습니다¹⁾. IIH 환자에서 CGRP가 두통의 기전적 동인으로 기능할 가능성이 지적되었습니다⁶⁾.

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7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

망막 OCT/OCT-A를 이용한 치료 효과 모니터링

Cesareo 등(2025)의 후향적 연구에서는 항CGRP 항체 6개월 투여 후 표층 모세혈관총 및 유두주위 모세혈관(RPC)의 혈관 관류가 증가하고, 측두상부 RNFL이 유의하게 개선되었습니다(p=0.02)¹⁾.

그러나 본 연구에는 다음과 같은 한계가 있습니다: 대상자가 16명(32안)으로 소규모이고, 두통 발작 중 평가가 포함되지 않았으며, 장기 추적 데이터가 없고, 사용된 항체 종류별 분석이 이루어지지 않았습니다. 망막 OCT/OCT-A가 항CGRP 항체의 치료 효과 판정이나 편두통 관리의 바이오마커가 될 수 있는지 여부는 더 대규모 연구가 필요합니다 ¹⁾.

눈물 내 CGRP를 이용한 비침습적 바이오마커

편두통 환자에서 눈물 내 CGRP 농도가 상승하고 항CGRP 항체 투여 후 감소하는 것으로 보고되었습니다. 눈물 채취라는 비침습적 방법을 통한 편두통의 생화학적 모니터링으로 주목받고 있지만, 진단 및 치료적 응용을 위해서는 추가 연구가 필요한 단계입니다.

IIH에서 항CGRP 항체의 응용

Yiangou 등(2020)은 유두부종은 소실되었지만 편두통 유사 두통이 지속되는 IIH 환자 7명에게 erenumab을 투여하여 모든 환자에서 현저한 두통 개선을 보고했습니다 ⁶⁾. 두개내압이 다시 상승하여 유두부종이 재발한 증례에서도 두통 조절은 유지되었습니다.

이 발견은 CGRP가 IIH 관련 두통의 기전적 동인일 가능성을 시사하지만, 두통 조절이 두개내압 모니터링을 대체할 수 없다는 점에 주의해야 합니다. 체중 변동 시에는 특히 안과적 감시를 지속해야 합니다 ⁶⁾.

염증성 합병증의 병태생리 규명

Ray 등(2021)은 항CGRP 항체 투여와 밀접한 시간적 연관성을 가지고 발생한 자가면역 간염, Susac 증후군, 건선성 관절염 8예를 보고했습니다²⁾.

CGRP의 면역조절 작용에 기반하여, CGRP 억제가 기존의 자가면역 소인을 현성화할 가능성이 가설로 제시되었습니다. 어떤 환자군이 고위험인지 확인하기 위한 면역학적 연구가 필요합니다²⁾.

혈관 질환 동반 환자에서의 안전성

Khan 등(2025)은 조절이 잘 되는 베체트병 환자가 에레누맙 두 번째 주사 11일 후 무통성 양측 시력 저하를 발생시켜, 스테로이드 치료에도 불구하고 영구적인 시력 장애가 남은 증례를 보고했습니다⁵⁾.

CGRP가 혈관 수축에 대한 생리적 보상 기전으로 기능할 가능성이 있으며, CGRP 수용체 억제가 BD 관련 소혈관염으로 인한 허혈에 대한 보상적 혈관 확장을 손상시켰다는 가설이 제시되었습니다⁵⁾. 혈관염 및 허혈성 혈관 질환 동반 환자에서 금기 및 주의 사항의 범위를 명확히 하는 연구가 필요합니다.

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8. 참고문헌

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