Il tumore neuroepiteliale disembrioplastico (dysembryoplastic neuroepithelial tumor; DNET) è un tumore misto glioneuronale a basso grado. Nella classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell’OMS del 2021 è classificato come grado 1. Nel 1988, Daumas-Duport e colleghi hanno riportato 39 giovani pazienti con epilessia parziale farmacoresistente, stabilendo il DNET come entità clinica indipendente. 2)
Costituisce circa l’1,5% di tutti i tumori cerebrali primari. Corrisponde a circa il 30% dei tumori misti glioneuronali pediatrici. Si stima che circa il 6% dei casi di epilessia sia associato a DNET. 6) Il DNET rappresenta circa il 20% dei casi chirurgici di epilessia farmacoresistente. 2)
L’età di picco è tra i 10 e i 14 anni, con un’età media di insorgenza intorno ai 19 anni. 1, 2)È leggermente più frequente nei maschi, con un rapporto maschi-femmine di 6:1 in alcune serie di casi. 1)È stata riportata anche un’associazione con la sindrome di Noonan. In passato considerata una lesione amartomatosa, ora è confermata la sua natura neoplastica.
La sede più frequente è il lobo temporale, che rappresenta circa il 66-70% dei casi. Seguono il lobo frontale (circa il 20-29%), il lobo parietale (circa l’11%) e il lobo occipitale (circa il 3%). 1)Raramente si verifica anche nel cervelletto 6) o nei ventricoli cerebrali. 3)
È un tumore raro che rappresenta circa l’1,5% di tutti i tumori cerebrali primari. Tuttavia, limitandosi ai tumori misti glioneuronali pediatrici, costituisce circa il 30% ed è relativamente frequente tra i tumori associati all’epilessia. L’età di picco è tra i 10 e i 14 anni, con una leggera prevalenza maschile.
Le crisi focali (parziali) sono il sintomo d’esordio più comune del DNET. Il tipo di crisi più frequente è la crisi parziale complessa, seguita dalla crisi tonico-clonica generalizzata e dalla crisi parziale semplice. 2) La maggior parte dei pazienti sperimenta la prima crisi prima dei 20 anni. 2)
Nel DNET i segni oftalmologici sono rari. Poiché la maggior parte dei tumori si sviluppa sopratentorialmente (lobo temporale/frontale), l’impatto sul sistema visivo è limitato.
Quando il tratto ottico è danneggiato, si manifestano emianopsia omonima controlaterale al lato della lesione e RAPD (difetto pupillare afferente relativo) dell’occhio controlaterale. La papilla ottica dell’occhio ipsilaterale mostra atrofia a clessidra, mentre l’occhio controlaterale presenta atrofia a banda. Nelle lesioni del corpo genicolato laterale si verifica emianopsia omonima, ma poiché la via afferente del riflesso pupillare non passa attraverso il corpo genicolato laterale, non si verifica RAPD.
La maggior parte dei DNET si sviluppa nel lobo temporale o frontale, quindi i sintomi oculari sono rari. Tuttavia, se localizzato nel lobo occipitale, nelle radiazioni ottiche, nel tratto ottico o nel corpo genicolato laterale, può causare emianopsia omonima controlaterale. I tumori vicino al tronco encefalico possono anche causare diplopia.
Si ritiene che il DNET derivi da un’anomalia dello sviluppo della corteccia cerebrale durante il periodo embrionale. 3)È frequente l’associazione con la displasia corticale focale (FCD) e si riporta che circa il 29% dei casi presenta displasia corticale nel tessuto gliale adiacente. 1)
La diagnosi definitiva di DNET richiede i seguenti tre elementi.
La risonanza magnetica (RM) è l’esame di imaging di prima scelta.
I reperti OCT in caso di sospetta lesione del tratto ottico includono un assottigliamento selettivo della regione temporale dell’occhio affetto e della regione nasale dell’occhio controlaterale nell’analisi degli strati retinici interni maculari. Questo corrisponde al caratteristico pattern di emianopsia omónima associato all’atrofia ottica emianoptica.
Il DNET presenta tre sottotipi. 6)
| Sottotipo | Caratteristiche |
|---|---|
| Semplice | Solo componenti glioneuronali |
| Tipo misto | Elementi glioneuronali + noduli gliali |
| Tipo diffuso | Senza elementi glioneuronali |
I principali tumori che richiedono diagnosi differenziale sono elencati di seguito. 2)
Trattamento medico
Farmaci antiepilettici: spesso resistenti ai farmaci, ma si tenta prima una gestione medica. Vengono usati farmaci come l’acido valproico.
Osservazione: se clinicamente stabile, è possibile gestire con follow-up di imaging periodico.
Trattamento chirurgico
Resezione completa: è l’opzione terapeutica migliore e porta alla scomparsa delle crisi nell’80-100% dei casi. 2)
Corticectomia: può essere necessaria un’ampia resezione che includa la corteccia displastica circostante il tumore.
Fattori che rendono difficile la resezione completa includono la scarsa definizione dei margini tumorali, l’estensione a più circonvoluzioni cerebrali, la vicinanza a corteccia funzionale e la presenza di lesioni satellite. Tuttavia, non pochi pazienti ottengono la scomparsa delle crisi anche dopo una resezione incompleta. Data la natura benigna e a crescita lenta, la maggior parte dei pazienti guarisce con il primo intervento chirurgico.
La radioterapia e la chemioterapia non sono generalmente utilizzate per il trattamento del DNET. Nei bambini, questi trattamenti possono causare effetti avversi a lungo termine. In casi selezionati, è stato riportato l’uso della radiochirurgia con Gamma Knife.
Con una resezione completa, le crisi scompaiono nell’80-100% dei casi. 2) Anche con una resezione incompleta, le crisi possono migliorare in alcuni casi. Tuttavia, se la displasia corticale intorno al tumore persiste, le crisi continuano, quindi si considera una resezione estesa che includa la zona di insorgenza delle crisi. Per i dettagli, vedere la sezione “Trattamento standard”.
Le caratteristiche patologiche del DNET sono elementi glioneuronali che formano strutture colonnari perpendicolari alla superficie corticale e “neuroni fluttuanti” sospesi in una matrice mucoide. Cellule rotonde uniformi con morfologia simile agli oligodendrociti sono circondate da sostanza mucoide e costituiscono lesioni multinodulari.
A livello molecolare, le mutazioni del gene FGFR1 sono il principale driver molecolare del DNET. La duplicazione tandem interna del dominio tirosin-chinasico (TKD) è presente nel 40-60% dei casi, rappresentando l’anomalia genetica più frequente. 1)Le mutazioni di FGFR1 attivano le vie di segnalazione RAS/ERK, PI3K/AKT e mTOR. 1)
La disseminazione metastatica e la diffusione leptomeningea sono estremamente rare, ma sono stati riportati due casi letali per disseminazione a goccia al midollo spinale. Sono state proposte le seguenti vie di disseminazione:
Beauchamp et al. (2021) hanno eseguito la resezione guidata dalla fluorescenza con acido 5-aminolevulinico (5-ALA) di un DNET del lobo occipitale sinistro in un bambino di 10 anni, ottenendo un’asportazione totale. Sebbene la fluorescenza positiva al 5-ALA sia stata tradizionalmente considerata rara nei tumori di basso grado, questo è il primo caso riportato di fluorescenza positiva in un DNET. A 6 mesi dall’intervento, le crisi epilettiche erano scomparse (Engel class I). 5)
Takita et al. (2022) hanno riassunto i casi di trasformazione maligna del DNET, di cui solo 14 sono stati riportati in letteratura. Il 65% dei casi di trasformazione maligna si è verificato al di fuori del lobo temporale e il 93% ha mostrato enhancement alla RM con contrasto. I tipi patologici dopo la trasformazione maligna includevano astrocitoma anaplastico, glioblastoma e oligoastrocitoma anaplastico, tra gli altri. Anche nei casi di trasformazione maligna è stata rilevata la mutazione di FGFR1. 4)
Habib Chorfa et al. (2024) hanno riportato la trasformazione in un tumore gliale (ependimoma corticale di grado WHO 2) tre anni dopo la resezione completa di un DNET del lobo temporale destro in una donna di 19 anni. Viene sottolineata l’importanza del follow-up imaging a lungo termine. 7)
Stoyanov et al. (2023) hanno riportato un DNET cerebellare in una bambina di 2 anni. I DNET della fossa cranica posteriore presentano un quadro clinico diverso (instabilità della marcia, strabismo, idrocefalo) rispetto ai DNET classici e mostrano un’istologia composita. Attualmente è in discussione la loro separazione come classificazione indipendente. 6)
La trasformazione maligna è estremamente rara, con solo 14 casi riportati in letteratura. 4) Nei casi che si verificano al di fuori del lobo temporale o che mostrano potenziamento alla risonanza magnetica con contrasto, è necessario considerare la possibilità di trasformazione maligna. Si raccomanda un follow-up imaging a lungo termine.
