La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome; PRES) è una sindrome neurotossica causata da disfunzione dell’autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale e dell’endotelio vascolare. Si manifesta con sintomi neurologici come cefalea, convulsioni, alterazione della coscienza e disturbi visivi, sullo sfondo di edema cerebrale posteriore evidenziato dalla neuroimaging.
Nonostante il nome includa i termini “reversibile”, “posteriore” e “sostanza bianca”, la sindrome non è necessariamente limitata a queste caratteristiche. Le lesioni possono estendersi ai lobi frontali, temporali, al tronco encefalico e al cervelletto, e in alcuni casi non si verifica recupero. È anche nota come RPLS (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome).
Nel 1996, Hinchey e colleghi hanno proposto per la prima volta il concetto di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. 2)8)
Epidemiologia
Importanza oftalmologica
Spesso si manifesta con disturbi visivi come diminuzione dell’acuità visiva, offuscamento, scotomi, allucinazioni visive e cecità corticale. È una malattia che può essere il punto di partenza per la visita oculistica.
Nel 75-90% dei casi i segni neurologici sono reversibili, ma nel 10-20% permangono sequele neurologiche permanenti. La morte si verifica nel 3-6% dei casi, principalmente a causa di emorragia intracranica ed edema cerebrale. 3) È importante notare che il termine “reversibile” non si applica necessariamente a tutti i casi.
I sintomi progrediscono rapidamente nell’arco di ore o giorni.
Segni vitali e reperti generali
Reperti oftalmologici
Reperti di neuroimaging (MRI)
Di seguito sono riportati i reperti tipici per ciascuna modalità di MRI.
| Modalità | Reperti tipici |
|---|---|
| T2/FLAIR | Iperintensità nella corteccia e nella sostanza bianca sottocorticale dei lobi parietale e occipitale |
| DWI | Segnale ipointenso o isointenso (riflette l’edema vasogenico) |
| Mappa ADC | Segnale iperintenso (utile per la differenziazione dall’edema citotossico) |
| RM con contrasto | Enhancement leptomeningeo a forma di circonvoluzione (riflette la rottura della BEE) |
Nei casi atipici, le lesioni possono estendersi al lobo frontale, lobo temporale, cervelletto, tronco encefalico, gangli della base e midollo spinale. 1)
Circa un terzo dei pazienti ha una pressione sanguigna normale. Se la disfunzione endoteliale è il meccanismo diretto di insorgenza, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può svilupparsi anche senza ipertensione. 3) In particolare, nella sindrome da encefalopatia posteriore reversibile associata a COVID-19, solo il 28,6% dei casi riportati presentava ipertensione. 2)
Principali fattori scatenanti
Farmaci correlati
Altri fattori di rischio
Ipomagnesemia, uremia, sepsi, ipercalcemia, IVIg per sindrome di Guillain-Barré, sindrome da lisi tumorale
Correlati al COVID-19
L’infezione da SARS-CoV-2 può essere una causa diretta di PRES. Solo il 28,6% dei casi di PRES correlata a COVID-19 presentava ipertensione, suggerendo che il danno endoteliale diretto indotto dal virus sia la causa principale.2)
Nel database delle reazioni avverse ai farmaci dell’OMS, 152 farmaci sono significativamente associati alla PRES. 4) Le principali categorie sono farmaci antitumorali, immunomodulatori e antibiotici. In particolare, gli immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), i chemioterapici (cisplatino, bevacizumab) e gli antibiotici (metronidazolo, fluorochinoloni) sono noti come farmaci scatenanti tipici.
La diagnosi si basa sul sospetto clinico, focalizzato sulla presenza di fattori predisponenti, e sulla conferma neuroradiologica di edema cerebrale. Si sospetta PRES in presenza di sintomi suggestivi di danno ai lobi occipitali e parietali (disturbi visivi, convulsioni, alterazione della coscienza) associati a fattori scatenanti. La diagnosi viene posta mediante MRI o TC dell’encefalo; è utile correlare i reperti del campo visivo e i sintomi neurologici associati con le immagini neuroradiologiche.
La base del trattamento è un intervento rapido da parte di un team multidisciplinare (oculista, neurologo, internista, ostetrico, oncologo).
Rimozione della causa scatenante
Priorità assoluta: sospensione tempestiva del farmaco causale o trattamento della malattia scatenante.
Se di origine farmacologica: nella PRES associata ad antibiotici, dopo la sospensione del farmaco si ha una guarigione completa o quasi completa nel 90% dei casi. 4)
Controllo della pressione arteriosa
Farmaci per via endovenosa: molti pazienti necessitano di un controllo pressorio mediante somministrazione endovenosa.
Obiettivo: si raccomanda di ridurre la pressione sanguigna del 20-30% nelle prime ore dall’esordio. 5)
Gestione delle convulsioni
Farmaci antiepilettici: poiché le convulsioni frequenti peggiorano l’edema cerebrale, la prevenzione e il trattamento sono importanti.
Esempi di farmaci utilizzati: valproato di sodio, levetiracetam, lacosamide, ecc. 1)2)3)8)
Trattamenti aggiuntivi
La rimozione del fattore scatenante è la priorità assoluta. I tre pilastri del trattamento sono: sospensione del farmaco causale, controllo rapido della pressione arteriosa (riduzione del 20-30% nelle prime ore) e controllo delle convulsioni con farmaci antiepilettici. 5) In caso di grave edema cerebrale, si può ricorrere alla riduzione della pressione intracranica con mannitolo. I sintomi visivi spesso si risolvono con un trattamento adeguato, ma è necessario un follow-up oculistico continuo per monitorare i sintomi visivi.
Il meccanismo centrale è la disfunzione dell’autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale e dell’endotelio vascolare, che porta alla rottura della barriera ematoencefalica (BEE). Ciò provoca edema cerebrale vasogenico.
Teoria dell'iperperfusione
Meccanismo: ipertensione → rottura dell’autoregolazione del flusso sanguigno cerebrale → danno capillare → iperperfusione → edema cerebrale vasogenico
Caratteristiche: la circolazione posteriore ha una minore innervazione simpatica relativa ed è più suscettibile all’iperperfusione. 3)4)
Teoria della disfunzione endoteliale
Meccanismo: preeclampsia, chemioterapia, ecc. tossicità diretta sull’endotelio → perdita capillare e rottura della BEE → vasocostrizione → ipoperfusione → edema vasogenico
Caratteristiche: utile per spiegare casi senza ipertensione (LES, chemioterapia, ecc.).
Teoria ischemica
Meccanismo: ischemia cerebrale → alterazione dell’autoregolazione → vasocostrizione reattiva locale → ipoperfusione locale → edema citotossico e infarto cerebrale
Caratteristiche: utile per descrivere casi con edema citotossico che mostra restrizione alla DWI.
Vulnerabilità della circolazione posteriore
La ragione per cui i lobi occipitale e parietale sono sedi preferenziali è che la circolazione posteriore ha una relativa scarsità di innervazione simpatica e raggiunge più facilmente il limite dell’autoregolazione. 3)4)
Meccanismo nel COVID-19
SARS-CoV-2 si lega al recettore ACE2, riducendone l’espressione e causando un’ipereccitazione dell’asse ACE/AngII/AT1. Ciò porta ad aumento della permeabilità vascolare, infiammazione e stress ossidativo, con conseguente disfunzione endoteliale. 2) Inoltre, la tempesta citochinica (IL-1, IL-6, TNF, IFN-γ, VEGF) rilascia grandi quantità di vasocostrittori come il trombossano A2, portando allo sviluppo di PRES. 3)
Meccanismo immuno-mediato
Il rilascio di cellule T attivate e citochine (istamina, radicali liberi, ossido nitrico) e di vasocostrittori come endotelina-1 e trombossano A2 contribuisce anche alla formazione dell’edema cerebrale. 6)
Meccanismo nei casi con NMOSD
È stato suggerito che l’AQP-4 IgG attacchi i pedicelli astrocitari attorno ai vasi cerebrali, causando danni ai componenti della BEE, e che l’edema vasogenico possa manifestarsi come PRES. 1)
Wang et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 18 anni senza fattori di rischio classici (ipertensione, insufficienza renale, farmaci immunosoppressori) che ha sviluppato la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile solo a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2. 2) Undici giorni dopo l’esordio, le anomalie alla RM sono scomparse completamente e il follow-up a 6 mesi ha mostrato normalità persistente. Solo il 28,6% dei casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile associata a COVID-19 presentava ipertensione, suggerendo che il danno endoteliale diretto indotto dal virus sia la causa principale.
Motolesè et al. (2021) hanno esaminato 5 casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile emorragica associata a COVID-19.3) Coagulopatia, disfunzione endoteliale e terapia antitrombotica sono stati identificati come fattori che aumentano il rischio di trasformazione emorragica. La rapida sospensione e antagonizzazione della terapia anticoagulante sono fondamentali per migliorare l’esito.
Yang et al. (2022) hanno esaminato 14 casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile in comorbidità con NMOSD.1) È stato suggerito il coinvolgimento di AQP-4 IgG, e si ipotizza che la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile possa essere un fenotipo speciale di NMOSD. La strategia terapeutica non è uniforme; è necessario decidere caso per caso se potenziare o ridurre l’immunoterapia.
Nella revisione sistematica di 12 casi di Barba et al. (2024), il metronidazolo e i fluorochinoloni erano i più frequenti, ciascuno con il 33,3%.4) Dopo la sospensione del farmaco, il 90% ha avuto un recupero completo o quasi completo. Il NfL sierico (catena leggera del neurofilamento) è considerato un biomarcatore promettente del danno neurologico nella sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.
Nella revisione di 16 casi di LES pediatrico di Luo et al. (2025), nefrite lupica, elevata attività di malattia e ipertensione sono stati identificati come fattori scatenanti principali.6) Sono stati riportati casi di miglioramento della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile dopo il controllo dell’attività del LES con nuovi farmaci come il telitacicept.
Yang B, Guo L, Yang X, Yu N. The pathogenesis and treatment of posterior reversible encephalopathy syndrome after neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report and literature review. BMC Neurology. 2022.
Wang L, Wang Z, Huang R, et al. SARS-CoV-2 may play a direct role in the pathogenesis of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) associated with COVID-19. Medicine. 2024.
Motolese F, Ferrante M, Rossi M, et al. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome and brain haemorrhage as COVID-19 complication: a review of the available literature. J Neurol. 2021.
Barba L, Carrubba C, Spindler K, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome associated with antibiotic therapy: a case report and systematic review. Neurol Sci. 2024.
Patel SP, Jarbath M, Saravis L, et al. Pheochromocytoma manifesting as cortical blindness secondary to PRES with associated TMA: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2022.
Luo M, He H, Zhou Q, et al. Juvenile systemic lupus erythematosus complicated with posterior reversible encephalopathy syndrome: a case report and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2025.
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