La malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) è una rara malattia neurodegenerativa associata a una proteina prionica anomala (PrPSc). Forma vacuoli spongiformi nel cervello e causa un rapido declino cognitivo. L’incidenza annuale è di circa 1 persona su 1 milione.
La MCJ è classificata in quattro tipi in base alla modalità di insorgenza.
Sporadica (sMCJ) : causa sconosciuta. La più comune.
Familiare (fMCJ) : causata da una mutazione del gene PRNP.
Iatrogena (iMCJ) : trasmessa tramite strumenti chirurgici contaminati o tessuti trapiantati.
Variante (vMCJ) : sospetta associazione con prioni bovini infetti.
La variante di Heidenhain (HVCJD) è una forma di MCJ sporadica con segni e sintomi visivi. Si riscontra nel 4-20% dei casi di MCJ e presenta sintomi visivi isolati per 1-12 settimane [1,2]. Fu descritta per la prima volta nel 1929 da Heidenhain in tre pazienti con encefalopatia spongiforme e cecità corticale.
QCos'è la variante di Heidenhain (HVCJD)?
A
L’HVCJD è una forma di MCJ sporadica in cui i sintomi visivi compaiono per primi. Costituisce il 4-20% dei casi di MCJ ed è caratterizzata dalla comparsa di sintomi visivi settimane o mesi prima di altri sintomi neurologici.
Emianopsia omonima : difetto del campo visivo dovuto a lesione del lobo occipitale. Può riflettere un’alterazione dell’arteria cerebrale posteriore. Può essere accompagnata da risparmio maculare.
Discromatopsia : può manifestarsi come discromatopsia cerebrale. Dovuta a lesione del centro della visione dei colori nel giro linguale e fusiforme ventrale del lobo occipitale. Bilaterale, con acuità visiva relativamente buona, può essere accompagnata da prosopagnosia.
Disturbi visivi di ordine superiore : lesioni parieto-occipitali bilaterali possono causare la sindrome di Balint (atassia ottica, aprassia visiva, simultagnosia).
Reperti elettroretinografici : normali o riduzione dell’ampiezza dell’onda b.
Reperti OCT : in un caso di HVCJD sono stati riportati atrofia temporale del nervo ottico e assottigliamento retinico.
I sintomi neurologici generali della MCJ includono quanto segue.
Mioclono, atassia cerebellare, sintomi piramidali ed extrapiramidali
Delirio, confusione, declino cognitivo
Mutismo acinetico, distonia, afasia
Rigidità, atetosi, disfagia
QCome progrediscono i sintomi visivi della MCJ?
A
Inizia con visione offuscata o diplopia e, con il progredire della malattia, porta ad allucinazioni e cecità corticale. I sintomi visivi spesso precedono altri sintomi neurologici. Possono anche essere presenti disturbi visivi di alto livello (come la sindrome di Balint).
I fattori di rischio per la MCJ variano a seconda del tipo di malattia. Per la MCJ sporadica e la MCJHV, non sono stati stabiliti fattori di rischio definitivi.
Vie di trasmissione note:
Contatto con tessuti animali infetti: nella variante MCJ si sospetta un legame con i prioni bovini.
Trasmissione iatrogena tramite strumenti chirurgici contaminati: in passato sono stati riportati casi di trasmissione di MCJ tramite trapianto di cornea [6].
Altri tessuti trapiantati : Sono stati segnalati casi di MCJ dopo trapianto di valvole aortiche biologiche bovine.
QÈ possibile contrarre la MCJ attraverso un trapianto di cornea?
A
In passato sono stati segnalati casi di trasmissione della MCJ tramite trapianto di cornea da donatori infetti. I criteri di idoneità dei donatori di occhi in Giappone (rivisti a dicembre 2023) escludono dalla donazione le persone con MCJ o sospetto di MCJ.
La diagnosi definitiva di HVCJD è spesso difficile, ed è importante sospettare HVCJD in presenza di difetti del campo visivo con RM convenzionale normale. Poiché il morbo di Alzheimer e la CJD presentano sintomi simili, è necessaria un’attenta diagnosi differenziale.
La valutazione molecolare e istopatologica mediante biopsia cerebrale è il gold standard per la diagnosi definitiva. Si osservano perdita neuronale, gliosi e vacuolizzazione spongiforme nella corteccia occipitale e nel cervelletto. La conferma avviene tramite immunoistochimica per PrPSc.
Tuttavia, la biopsia cerebrale comporta un rischio di trasmissione attraverso gli strumenti chirurgici. Per questo motivo, la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata definitivamente solo all’autopsia post-mortem. I campioni dei casi sospetti vengono spesso inviati a centri specializzati (negli Stati Uniti, il National Prion Disease Pathology Surveillance Center della Case Western Reserve University di Cleveland).
RM (DWI/FLAIR) : Fino all’80% dei pazienti presenta un segnale iperintenso nel lobo parieto-occipitale. Nelle fasi iniziali può essere normale. In alcuni si osserva anche un aumento del segnale nei gangli della base e nella giunzione temporo-parietale. Può anche verificarsi un’atrofia isolata della corteccia visiva occipitale.
SPECT/PET : Anche quando la RM mostra solo cambiamenti sottili, è possibile rilevare una riduzione del flusso sanguigno nella regione parieto-occipitale.
Esami clinici (LCS)
Proteina 14-3-3 e proteina t-tau : Un aumento suggerisce encefalopatia ma non è specifico per la MCJ. Può essere un indicatore circa due settimane prima dei risultati EEG.
NSE (enolasi neurone-specifica) : Si osserva un aumento.
Metodo RT-QuIC : Nuovo metodo di test con elevata sensibilità e specificità. Per i campioni di LCS è stata riportata una sensibilità di circa il 95,8% e una specificità del 100% [5]. L’utilità clinica sta attirando l’attenzione.
Western blot : utilizzato per confermare la presenza di PrPSc.
Esame elettrofisiologico
EEG : scomparsa del normale ritmo posteriore dominante, complessi di onde acute periodiche (PSWC), complessi punta-onda lenta a 1 Hz nella regione occipitale, complessi trifasici periodici, rallentamento diffuso.
Elettroretinogramma : normale o riduzione dell’ampiezza dell’onda b.
Altre cause di degenerazione corticale posteriore (DCP): morbo di Alzheimer, morbo di Pick, demenza a corpi di Lewy
Infarto del lobo occipitale: La RM DWI è utile per la diagnosi di infarto cerebrale iperacuto. Le immagini FLAIR sono utili per distinguerlo dal liquido cerebrospinale.
Cataratta: Può essere erroneamente diagnosticata come cambiamento visivo iniziale della MCJ.
Nei disturbi visivi di alto livello, i sintomi sono spesso vaghi, ed è importante eseguire test specifici per i sintomi previsti dalla localizzazione della lesione.
QQuando si sospetta una MCJ, qual è il primo esame da eseguire?
A
Il primo passo è confermare un segnale iperintenso nelle regioni parieto-occipitali alla RM (DWI/FLAIR). L’esame del liquor con proteina 14-3-3 e RT-QuIC è utile come indicatore precoce ausiliario. La diagnosi definitiva richiede una biopsia cerebrale, ma deve essere eseguita con cautela a causa del rischio di trasmissione dell’infezione.
Non esiste una terapia provata per la MCJ. Non sono stati condotti studi clinici controllati su larga scala. A causa della natura rapidamente progressiva, per la maggior parte dei pazienti si sceglie la terapia palliativa.
La maggior parte dei pazienti muore entro settimane o mesi dall’esordio dei sintomi in uno stato acinetico, mutico e cieco.
Dati prognostici:
In una revisione di casi di 169 pazienti con MCJ, la durata media dello stadio della MCJv era di 5,7 mesi.
La durata dello stadio nei pazienti non affetti da MCJv è di 7,5 mesi, più lunga rispetto alla MCJv.
I pazienti con MCJv portatori di mutazioni patogene del PRNP hanno una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto ai pazienti senza mutazioni.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza della malattia
Il principale fattore patologico della HVCJD è la proteina prionica anomala (PrPSc). La PrPSc agisce sulla proteina prionica normale (PrPC) e induce un misfolding (ripiegamento anomalo).
La HVCJD causa una degenerazione corticale posteriore (DCP). L’attività della PrPSc porta a neurodegenerazione nelle seguenti aree.
Lobo parietale, lobo occipitale, lobo temporale, gangli della base, talamo: perdita neuronale, gliosi, formazione di vacuoli spongiformi.
Rispetto ai pazienti non HVCJD, il danno ai gangli della base, al giro cingolato e al sistema limbico è complessivamente minore.
Anatomicamente, la corteccia visiva (V1) si trova sui bordi superiore e inferiore della scissura calcarina, e la corteccia visiva di ordine superiore circonda la corteccia visiva primaria (V1). Con la progressione della degenerazione corticale posteriore, queste aree vengono ampiamente danneggiate.
Una lesione dell’arteria cerebrale posteriore causa emianopsia omonima. Può verificarsi risparmio maculare, probabilmente a causa di un doppio apporto vascolare al polo occipitale.
Anche il polimorfismo del codone 129 del gene PRNP è coinvolto nella suscettibilità alla malattia e in alcuni casi di HVCJD è stata confermata l’omozigosi per la metionina.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
La ricerca sulla diagnosi e il trattamento della malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ) è ancora in corso.
Ricerca di nuovi marcatori diagnostici:
Sono in corso studi per identificare nuovi marcatori target per la diagnosi precoce della MCJ. In particolare, il metodo RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) sta attirando l’attenzione come nuovo biomarcatore con elevata sensibilità e specificità, e si attende la sua applicazione clinica per la diagnosi precoce su campioni di liquor.
Attualmente non esiste ancora una terapia consolidata e si attendono i progressi della ricerca di base e clinica futura.
Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
Martheswaran T, Desautels JD, Moshirfar M, Shmunes KM, Ronquillo YC, Hoopes PC. A Contemporary Risk Analysis of Iatrogenic Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) via Corneal Transplantation in the United States. Ophthalmol Ther. 2020;9(3):465-483. PMID: 32564338. DOI: 10.1007/s40123-020-00272-8
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