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神经眼科

克雅氏病的眼科体征

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 克雅氏病的眼部体征是什么

Section titled “1. 克雅氏病的眼部体征是什么”

克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease; CJD）是一种与异常型朊蛋白（PrPSc）相关的罕见神经退行性疾病。脑内形成海绵状空泡，导致快速认知功能下降。年发病率为百万分之一。

CJD根据发病方式分为四种类型。

  • 散发性（sCJD）：原因不明。最常见。
  • 家族性（fCJD）：由PRNP基因突变引起。
  • 医源性（iCJD）：通过受污染的手术器械或移植组织传播。
  • 变异型（vCJD）：疑似与受感染牛源性朊病毒有关。

**海登海因变异型（HVCJD）**是伴有视觉症状和体征的散发性CJD的一种形式。占所有CJD病例的4%至20%，表现为持续1至12周的孤立视觉症状[1,2]。1929年，海登海因（Heidenhain）首次在3名表现为海绵状脑病和皮质盲的患者中描述了该病。

Q 什么是海登海因变异型（HVCJD）？
A

HVCJD是视觉症状先于其他症状出现的散发性CJD的一种形式。占CJD病例的4-20%，其特征是视觉症状比其他神经症状早出现数周至数月。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

眼科症状可能比其他神经症状早出现数周至数月。

  • 视物模糊：最常见的首发症状之一[3,4]。
  • 复视：与视物模糊一样，容易作为首发症状出现[3]。
  • 幻视：随着疾病进展，发生率增加。有时伴有复杂的视觉幻觉[3]。
  • 皮质盲：进展期可出现皮质盲[3]。

临床所见

Section titled “临床所见”
  • 皮质盲：进展期的主要表现。
  • 同向偏盲：枕叶病变引起的视野缺损。可能反映大脑后动脉的障碍。有时伴有黄斑回避。
  • 色觉异常（dyschromatopsia）：可表现为大脑性色觉异常。由枕叶腹侧舌回、梭状回中的色觉中枢障碍引起。双眼性，视力相对良好，有时伴有面容失认。
  • 高级视功能障障碍：双侧顶枕叶病变可能导致Balint综合征（视觉共济失调、视觉性失用、同时性失认）。
  • 视网膜电图所见：正常，或b波振幅降低。
  • OCT所见：有报道称1例HVCJD患者出现视神经颞侧萎缩和视网膜变薄。

CJD整体的神经系统症状包括以下表现。

  • 肌阵挛、小脑性共济失调、锥体束及锥体外系症状。
  • 谵妄、意识混乱、认知功能下降
  • 无动性缄默、肌张力障碍、失语症
  • 肌强直、手足徐动症、吞咽困难
Q CJD的视觉症状如何进展？
A

以视物模糊和复视起病，随着疾病进展，可出现幻视和皮质盲。视觉症状常先于其他神经症状出现。有时伴有高级视功能障碍（如Balint综合征）。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

CJD的风险因素因疾病类型而异。对于散发性CJD和医源性CJD，尚未确定特定的决定性风险因素。

已知的感染途径：

  • 接触受感染的动物组织：变异型CJD被认为与牛源性朊病毒有关。
  • 通过污染的手术器械医源性传播：过去有角膜移植导致CJD传播的报道[6]。
  • 其他移植组织：有病例报告在牛源性生物人工主动脉瓣移植后发生CJD。
Q 角膜移植有可能感染CJD吗？
A

过去曾有因感染捐赠者的角膜移植导致CJD传播的报道。根据日本眼球捐赠者适应标准（2023年12月修订），CJD及其疑似病例被列为眼球捐赠的排除标准。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

HVCJD的确诊通常很困难，当存在视野缺损但常规MRI正常时，怀疑HVCJD非常重要。阿尔茨海默病和CJD症状相似，因此需要谨慎进行鉴别诊断。

金标准（组织病理学评估）

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脑活检的分子生物学和组织病理学评估是确诊的标准。枕叶皮质和小脑可见神经元丢失、胶质增生和海绵状空泡形成。通过PrPSc免疫染色确诊。

然而，脑活检存在通过手术器械传播的风险。因此，大多数患者倾向于死后尸检确诊。疑似病例的标本通常被送往专业机构（美国为克利夫兰凯斯西储大学国家朊病毒病病理参考中心）。

辅助检查

Section titled “辅助检查”

影像学检查

MRI（DWI/FLAIR）：多达80%的患者在枕顶叶出现高信号。早期可能正常。部分患者基底节和颞顶交界处也可见信号增强。也可能表现为孤立的枕叶视觉皮层萎缩。

SPECT/PET：即使MRI仅有细微变化，也能检测到顶枕区域的血流减少。

临床检查（CSF）

14-3-3蛋白・t-tau蛋白：升高提示脑病，但非CJD特异性。有时可比EEG结果早约2周出现。

NSE（神经元特异性烯醇化酶）：可见升高。

RT-QuIC法：具有高灵敏度和特异性的新检测方法。据报道，CSF样本的灵敏度约95.8%，特异性100%[5]。其临床实用性备受关注。

蛋白质印迹法：用于确认PrPSc。

电生理学检查

脑电图：可见正常后部优势节律消失、周期性尖波复合波（PSWC）、枕区1Hz棘慢波、周期性三相波复合波、弥漫性慢波。

视网膜电图：正常或b波振幅降低。

分子生物学检查

Section titled “分子生物学检查”

进行PRNP基因密码子129的多态性分析。部分HVCJD病例中观察到甲硫氨酸纯合子[1,2]。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”
  • 后部皮质变性（PCD）的其他原因：阿尔茨海默病、皮克病、路易体痴呆
  • 枕叶脑梗死：MRI DWI对超急性期脑梗死的诊断有用。FLAIR图像有助于与脑脊液区分。
  • 白内障：可能被误诊为HVCJD的早期视觉变化。
  • 糖尿病性眼运动神经麻痹、癫痫、偏头痛
  • 高级视功能障的症状往往模糊，重要的是根据病灶位置进行针对预期症状的特异性检查。
Q 怀疑CJD时，首先应进行什么检查？
A

MRI（DWI/FLAIR）显示枕顶叶高信号是第一步。脑脊液检查中14-3-3蛋白和RT-QuIC可作为早期辅助指标。确诊需要脑活检，但因感染传播风险需谨慎实施。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

CJD尚无经证实的治疗方法，也未进行大规模对照临床试验。由于其快速进展的特性，大多数患者选择姑息治疗。

大多数患者在症状出现后数周至数月内，会处于无动、无言、失明的状态并死亡。

预后数据：

  • 对169名CJD患者的病例回顾显示，HVCJD的病程平均为5.7个月。
  • 非HVCJD患者的病程为7.5个月，比HVCJD更长。
  • 携带致病性PRNP突变的HVCJD患者比无突变的患者生存期显著更长。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

HVCJD的主要病理因子是异常型朊蛋白（PrPSc）。PrPSc作用于正常朊蛋白（PrPC），诱导其错误折叠。

HVCJD引起后部皮质变性（PCD）。PrPSc的活性导致以下区域发生神经变性：

  • 顶叶、枕叶、颞叶、基底节、丘脑：神经元丢失、胶质增生、海绵状空泡形成。
  • 与非HVCJD患者相比，基底节、扣带回、边缘系统的损伤总体较少。

枕叶的解剖学特征：视觉皮层（V1）位于距状沟的上缘和下缘，围绕初级视觉皮层（V1）分布着高级视觉皮层。当后部皮质变性进展时，这些区域会广泛受损。

大脑后动脉损伤会导致同向偏盲。有时会出现黄斑回避，这被认为是由于枕极血管的双重供应等原因所致。

PRNP基因密码子129的多态性也与疾病易感性相关，在一些HVCJD病例中已确认存在甲硫氨酸纯合子。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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关于CJD的诊断和治疗研究目前仍在进行中。

新的诊断标志物研究：

为了早期诊断CJD，正在进行研究以阐明新的靶向标志物。其中，RT-QuIC（实时震动诱导转化）法作为一种具有高灵敏度和特异性的新型生物标志物备受关注，有望在脑脊液样本的早期诊断中实现临床应用。

目前尚未建立治疗方法，期待未来基础与临床研究的进展。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
  2. Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
  3. Armstrong RA. Creutzfeldt-Jakob disease and vision. Clin Exp Optom. 2006;89(1):3-9. PMID: 16430434. DOI: 10.1111/j.1444-0938.2006.00001.x
  4. Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
  5. Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
  6. Martheswaran T, Desautels JD, Moshirfar M, Shmunes KM, Ronquillo YC, Hoopes PC. A Contemporary Risk Analysis of Iatrogenic Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) via Corneal Transplantation in the United States. Ophthalmol Ther. 2020;9(3):465-483. PMID: 32564338. DOI: 10.1007/s40123-020-00272-8

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