La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es una rara enfermedad neurodegenerativa asociada con la proteína priónica anormal (PrPSc). Forma vacuolas espongiformes en el cerebro y causa un rápido deterioro cognitivo. La incidencia anual es de 1 por millón de personas.
La ECJ se clasifica en 4 tipos según la forma de inicio.
Esporádica (sECJ): de causa desconocida. Es la más común.
Familiar (fCJD) : causada por una mutación en el gen PRNP.
Iatrogénica (iCJD) : transmitida a través de instrumentos quirúrgicos contaminados o tejidos trasplantados.
Variante (vCJD) : se sospecha su asociación con priones derivados de ganado infectado.
La variante de Heidenhain (HVCJD) es una forma de CJD esporádica que se presenta con signos y síntomas visuales. Se observa en el 4-20% de todos los casos de CJD y presenta síntomas visuales aislados durante 1-12 semanas [1,2]. Fue descrita por primera vez en 1929 por Heidenhain en tres pacientes que presentaban encefalopatía espongiforme y ceguera cortical.
Q¿Qué es la variante de Heidenhain (HVCJD)?
A
La HVCJD es una forma de CJD esporádica en la que los síntomas visuales aparecen primero. Representa del 4 al 20% de los casos de CJD y se caracteriza porque los síntomas visuales aparecen semanas o meses antes que otros síntomas neurológicos.
Hemianopsia homónima: defecto del campo visual debido a una lesión del lóbulo occipital. Puede reflejar una alteración de la arteria cerebral posterior. Puede acompañarse de respeto macular.
Discromatopsia: puede manifestarse como discromatopsia cerebral. Se debe a una lesión del centro de la visión cromática en la circunvolución lingual y fusiforme de la cara ventral del lóbulo occipital. Es binocular, la agudeza visual es relativamente buena y puede acompañarse de prosopagnosia.
Disfunción visual de orden superior: las lesiones bilaterales de los lóbulos parietooccipitales pueden causar el síndrome de Balint (ataxia óptica, apraxia visual y simultagnosia).
Hallazgos del electrorretinograma: normal o disminución de la amplitud de la onda b.
Hallazgos de OCT: en un caso de HVCJD se ha reportado atrofia temporal del nervio óptico y adelgazamiento de la retina.
Como síntomas neurológicos generales de la ECJ, se observan los siguientes:
Mioclonías, ataxia cerebelosa, síntomas piramidales y extrapiramidales.
Delirio, confusión, deterioro cognitivo
Mutismo acinético, distonía, afasia
Rigidez, atetosis, disfagia
Q¿Cómo progresan los síntomas visuales de la ECJ?
A
Comienza como visión borrosa o diplopía y, a medida que la enfermedad progresa, puede llevar a alucinaciones visuales y ceguera cortical. Los síntomas visuales suelen aparecer antes que otros síntomas neurológicos. También puede acompañarse de trastornos de la función visual superior (como el síndrome de Balint).
Los factores de riesgo de la ECJ varían según el tipo de enfermedad. En la ECJ esporádica y la variante de la ECJ, no se han establecido factores de riesgo definitivos específicos.
Vías de infección conocidas:
Contacto con tejidos animales infectados: en la variante de la ECJ se sospecha una asociación con priones bovinos.
Transmisión iatrogénica a través de instrumentos quirúrgicos contaminados: se han reportado casos de transmisión de ECJ mediante trasplante de córnea [6].
Otros tejidos trasplantados: se ha reportado un caso de ECJ después del trasplante de una válvula aórtica bioprotésica bovina.
Q¿Es posible contraer la CJD a través de un trasplante de córnea?
A
En el pasado, se han reportado casos de transmisión de CJD a través de trasplantes de córnea de donantes infectados. Los criterios de elegibilidad para donantes oculares en Japón (revisados en diciembre de 2023) consideran la CJD y su sospecha como criterios de exclusión para la donación ocular.
El diagnóstico definitivo de HVCJD suele ser difícil; es importante sospechar HVCJD cuando hay defectos del campo visual pero la resonancia magnética convencional es normal. Dado que la enfermedad de Alzheimer y la CJD tienen síntomas similares, se debe realizar un diagnóstico diferencial cuidadoso.
La evaluación molecular e histopatológica mediante biopsia cerebral es el estándar para el diagnóstico definitivo. Se observan pérdida neuronal, gliosis y formación de vacuolas espongiformes en la corteza occipital y el cerebelo. Se confirma mediante inmunotinción de PrPSc.
Sin embargo, la biopsia cerebral conlleva un riesgo de transmisión a través de los instrumentos quirúrgicos. Por ello, la mayoría de los pacientes tienden a ser diagnosticados definitivamente mediante autopsia post mortem. Las muestras de casos sospechosos a menudo se envían a centros especializados (en EE. UU., al Centro Nacional de Referencia de Patología de Priones de la Universidad Case Western Reserve en Cleveland).
RM (DWI/FLAIR): Hasta el 80% de los pacientes presentan hiperintensidad en la corteza parietooccipital. Puede ser normal en etapas tempranas. También se observa realce de señal en ganglios basales y la unión temporoparietal en algunos casos. Puede mostrar atrofia aislada de la corteza visual occipital.
SPECT/PET: Pueden detectar hipoperfusión en la región parietooccipital incluso cuando la RM muestra solo cambios sutiles.
Pruebas de laboratorio (LCR)
Proteína 14-3-3 y proteína tau total: su elevación sugiere encefalopatía pero no es específica de la ECJ. Puede ser un indicador aproximadamente 2 semanas antes que los hallazgos en el EEG.
NSE (enolasa específica de neuronas): se observa elevación.
Método RT-QuIC: nueva prueba con alta sensibilidad y especificidad. Se ha reportado una sensibilidad de aproximadamente 95.8% y especificidad del 100% en muestras de LCR [5]. Su utilidad clínica está siendo destacada.
Western blot: se utiliza para confirmar la presencia de PrPSc.
Pruebas electrofisiológicas
EEG: se observa pérdida del ritmo posterior normal, complejos de ondas agudas periódicas (PSWC), ondas lentas de 1 Hz en región occipital, complejos trifásicos periódicos y enlentecimiento difuso.
Electrorretinograma: normal o con disminución de la amplitud de la onda b.
Otras causas de degeneración cortical posterior (DCP): enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, demencia con cuerpos de Lewy
Infarto cerebral occipital: La DWI de RM es útil para el diagnóstico de infarto cerebral en fase hiperaguda. La secuencia FLAIR es útil para diferenciar del líquido cefalorraquídeo.
Cataratas: Pueden ser diagnosticadas erróneamente como cambios visuales iniciales de la ECJv.
Parálisis del nervio motor ocular diabética, epilepsia, migraña
En los trastornos visuales de orden superior, los síntomas suelen ser vagos, por lo que es importante realizar pruebas específicas para los síntomas previstos según la ubicación de la lesión.
QCuando se sospecha de CJD, ¿cuál es la primera prueba que se realiza?
A
El primer paso es confirmar la hiperintensidad en la corteza parietooccipital mediante resonancia magnética (DWI/FLAIR). En el análisis del LCR, las proteínas 14-3-3 y RT-QuIC son útiles como indicadores tempranos auxiliares. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia cerebral, pero se debe proceder con precaución debido al riesgo de transmisión de la infección.
No existe un tratamiento probado para la CJD. Tampoco se han realizado grandes ensayos clínicos controlados. Debido a su naturaleza rápidamente progresiva, la mayoría de los pacientes optan por cuidados paliativos.
La mayoría de los pacientes fallecen en estado acinético, mudo y ciego dentro de unas semanas a unos meses desde el inicio de los síntomas.
Datos de pronóstico:
En una revisión de casos de 169 pacientes con ECJ, la duración de la etapa de HVCJD fue de 5.7 meses en promedio.
La duración de la etapa en pacientes sin HVCJD fue de 7.5 meses, más larga que en HVCJD.
Los pacientes con HVCJD que tienen una mutación patogénica de PRNP tienen una supervivencia significativamente más larga que aquellos sin la mutación.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
El principal factor patológico de la HVCJD es la proteína priónica anormal (PrPSc). La PrPSc actúa sobre la proteína priónica normal (PrPC) e induce un plegamiento incorrecto.
La HVCJD causa degeneración cortical posterior (DCP). La actividad de la PrPSc produce neurodegeneración en las siguientes áreas.
Lóbulo parietal, lóbulo occipital, lóbulo temporal, ganglios basales y tálamo: pérdida neuronal, gliosis y formación de vacuolas esponjosas.
En comparación con pacientes no HVCJD, el daño en los ganglios basales, la circunvolución del cíngulo y el sistema límbico es generalmente menor.
Como característica anatómica del lóbulo occipital, la corteza visual (V1) se encuentra en los bordes superior e inferior de la cisura calcarina, y la corteza visual de orden superior se extiende rodeando la corteza visual primaria (V1). Cuando la degeneración cortical posterior progresa, estas áreas se dañan extensamente.
La lesión de la arteria cerebral posterior produce hemianopsia homónima. Puede ocurrir una evasión macular, que se cree que es causada por el doble suministro vascular al polo occipital, entre otros factores.
El polimorfismo del codón 129 del gen PRNP también está implicado en la susceptibilidad a la enfermedad, y se ha confirmado la homocigosidad para metionina en algunos casos de HVCJD.
7. Investigaciones recientes y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
La investigación sobre el diagnóstico y tratamiento de la ECJ continúa actualmente en curso.
Investigación de nuevos marcadores diagnósticos:
Se están realizando estudios para identificar nuevos marcadores para el diagnóstico temprano de la ECJ. En particular, el método RT-QuIC (real-time quaking-induced conversion) está atrayendo la atención como un nuevo biomarcador con alta sensibilidad y especificidad, y se espera su aplicación clínica para el diagnóstico temprano mediante muestras de LCR.
Actualmente no se ha establecido un tratamiento, y se espera el progreso de la investigación básica y clínica futura.
Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
Martheswaran T, Desautels JD, Moshirfar M, Shmunes KM, Ronquillo YC, Hoopes PC. A Contemporary Risk Analysis of Iatrogenic Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) via Corneal Transplantation in the United States. Ophthalmol Ther. 2020;9(3):465-483. PMID: 32564338. DOI: 10.1007/s40123-020-00272-8
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