크로이츠펠트-야콥병의 안과적 징후

한눈에 보는 포인트

1. 크로이츠펠트-야콥병의 안과적 징후란

크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease; CJD)은 이상형 프리온 단백질(PrPSc)과 관련된 드문 신경변성 질환입니다. 뇌에 해면상 공포를 형성하고 급속한 인지 기능 저하를 초래합니다. 연간 발병률은 100만 명당 1명으로 알려져 있습니다.

CJD는 발병 양상에 따라 4가지로 분류됩니다.

산발성(sCJD) : 원인 불명. 가장 흔함.
가족형(fCJD) : PRNP 유전자 변이에 의함.
의인성(iCJD) : 오염된 수술 기구나 이식 조직을 통해 전파.
변이형(vCJD) : 감염된 소 유래 프리온과의 연관성이 의심됨.

**하이덴하인 변이형(HVCJD)**은 시각적 징후·증상을 동반하는 산발성 CJD의 한 형태이다. CJD 전체 사례의 4~~20%에서 나타나며, 1~~12주간의 단독 시각 증상을 보인다[1,2]. 1929년 하이덴하인(Heidenhain)이 해면상 뇌증과 피질맹을 보인 3명의 환자에서 처음 기술하였다.

Q 하이덴하인 변이형(HVCJD)이란 무엇입니까?

HVCJD는 시각 증상이 먼저 나타나는 산발성 CJD의 한 형태입니다. CJD 증례의 4~20%를 차지하며, 다른 신경 증상보다 수주에서 수개월 먼저 시각 증상이 나타나는 것이 특징입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

안과적 증상은 다른 신경 증상보다 수주에서 수개월 먼저 나타날 수 있습니다.

시야 흐림(안개시) : 가장 흔한 초발 증상 중 하나입니다[3,4].
복시 : 시야 흐림과 함께 초발 증상으로 나타나기 쉽습니다[3].
환시 : 질환의 진행에 따라 발생률이 증가합니다. 복잡한 시각적 환각을 동반하기도 합니다[3].
피질맹：진행기에 이르면 피질맹이 발생한다[3].

임상 소견

피질맹：진행기의 주요 소견.
동명반맹：후두엽 병변에 의한 시야 장애. 후대뇌동맥의 장애를 반영할 수 있음. 황반 회피를 동반하는 경우가 있음.
색각 이상(dyschromatopsia)：대뇌성 색각 이상으로 나타날 수 있음. 후두엽 복측의 설상회·방추상회에 있는 색각 중추의 장애에 의함. 양안성이며 시력은 비교적 양호하고, 얼굴 인식 장애를 동반할 수 있음.
고등 시기능 장애：양측 두정후두엽 병변으로 발린트 증후군(시각 실조·시각 행위 상실·동시 인식 장애)이 발생할 수 있음.
망막전위도 소견: 정상 또는 b파 진폭 감소.
OCT 소견: HVCJD 1예에서 시신경의 이측 위축과 망막 얇아짐이 보고됨.

CJD 전반의 신경학적 증상으로 다음이 나타난다.

미오클로누스, 소뇌 실조, 추체로·추체외로 증상
섬망, 혼란, 인지 기능 저하
무동성 무언(akinetic mutism), 근긴장이상, 실어증
강직, 무정위운동, 연하 장애

Q CJD의 시각 증상은 어떻게 진행됩니까?

안개시나 복시로 시작하여 질환이 진행됨에 따라 환시나 피질맹으로 이어집니다. 시각 증상은 다른 신경 증상보다 먼저 나타나는 경우가 많습니다. 고차 시각 기능 장애(발린트 증후군 등)를 동반하기도 합니다.

3. 원인과 위험 요인

CJD의 위험 요인은 병형에 따라 다릅니다. 산발성 CJD 및 HVCJD의 경우 특정 결정적 위험 요인은 확립되어 있지 않습니다.

감염 경로로 알려진 것:

감염된 동물 조직과의 접촉: 변종 CJD에서는 소 유래 프리온과의 연관성이 의심됩니다.
오염된 수술 기구를 통한 의인성 전파: 과거 각막 이식으로 인한 CJD 전파 사례가 보고되었습니다[6].
기타 이식 조직: 소 유래 생체 인공 대동맥판막 이식 후 CJD가 발생한 증례 보고가 있습니다.

Q 각막 이식으로 CJD에 감염될 가능성이 있나요?

과거에 감염 공여자로부터의 각막 이식에 의한 CJD 전파 보고가 있습니다. 일본 안구 제공자 적응 기준(2023년 12월 개정)에서는 CJD 및 그 의심은 안구 제공 제외 기준으로 규정되어 있습니다.

4. 진단과 검사 방법

HVCJD의 확진은 어려운 경우가 많으며, 시야 결손이 있으면서 기존 MRI가 정상인 경우 HVCJD를 의심하는 것이 중요합니다. 알츠하이머병과 CJD는 증상이 유사하므로 감별 진단을 신중히 해야 합니다.

골드 스탠다드(조직병리학적 평가)

뇌생검을 통한 분자생물학적·조직병리학적 평가가 확진의 기준입니다. 후두엽 피질·소뇌에 신경세포 소실, 신경교증, 해면상 공포 형성이 관찰됩니다. PrPSc의 면역염색으로 확진합니다.

단, 뇌생검은 수술 기구를 통한 전파 위험이 따릅니다. 이 때문에 대부분의 환자는 사후 부검으로 확진되는 경향이 있습니다. 의심 사례의 검체는 전문 기관(미국에서는 클리블랜드의 케이스 웨스턴 리저브 대학교 국립 프리온병 병리 참조 센터)으로 보내지는 경우가 많습니다.

보조 검사

영상 검사

MRI (DWI/FLAIR) : 최대 80%의 환자에서 후두정엽에 고신호를 보입니다. 초기에는 정상일 수도 있습니다. 기저핵이나 측두정 접합부에서 신호 증가가 일부에서 관찰됩니다. 고립된 후두엽 시각 피질 위축을 보이기도 합니다.

SPECT/PET : MRI에서 미세한 변화만 있는 경우에도 두정후두 영역의 혈류 감소를 검출할 수 있습니다.

임상 검사(CSF)

14-3-3 단백질·t-tau 단백질: 상승은 뇌병증을 시사하지만 CJD 특이적이지 않습니다. EEG 소견보다 약 2주 일찍 지표가 될 수 있습니다.

NSE(신경특이 에놀라제): 상승을 보입니다.

RT-QuIC법: 높은 민감도와 특이도를 가진 새로운 검사법입니다. CSF 검체에서 민감도 약 95.8%, 특이도 100%가 보고되었습니다[5]. 임상적 유용성이 주목받고 있습니다.

웨스턴 블롯법: PrPSc 확인에 사용됩니다.

전기생리학적 검사

EEG: 정상적인 후방 우세 리듬의 소실, 주기성 예파 복합체(PSWC), 후두 영역의 1Hz 극서파, 주기성 삼상파 복합체, 미만성 서파화가 관찰됩니다.

망막전위도: 정상 또는 b파 진폭 감소.

분자생물학적 검사

PRNP 유전자 코돈 129의 다형성 분석이 수행됩니다. 일부 HVCJD 증례에서 메티오닌 동형접합체가 확인되었습니다[1,2].

감별 진단

후부 피질 변성(PCD)의 다른 원인: 알츠하이머병, 피크병, 루이소체 치매
후두엽 뇌경색: MRI DWI는 초급성기 뇌경색 진단에 유용합니다. FLAIR 영상은 뇌척수액과의 구별에 유용합니다.
백내장: HVCJD의 초기 시각 변화로 오진되는 경우가 있습니다.
당뇨병성 안운동신경마비·간질·편두통
고차 시각 기능 장애에서는 증상이 모호한 경우가 많으므로, 병변 위치에서 예측되는 증상에 특화된 검사를 시행하는 것이 중요합니다.

Q CJD가 의심될 때 처음으로 시행하는 검사는 무엇입니까?

MRI(DWI/FLAIR)에서 후두정엽의 고신호를 확인하는 것이 첫 번째 단계입니다. CSF 검사에서는 14-3-3 단백질이나 RT-QuIC가 조기 보조 지표로 유용합니다. 확진에는 뇌생검이 필요하지만, 감염 전파 위험 때문에 시행에 신중을 기해야 합니다.

5. 표준적인 치료법

CJD에 대해 입증된 치료법은 존재하지 않습니다. 대규모 대조 임상시험도 수행되지 않았습니다. 급속히 진행하는 특성상 대부분의 환자에게는 완화 치료가 선택됩니다.

대부분의 환자는 증상 발현 후 수주에서 수개월 이내에 무운동, 무언, 실명 상태로 사망합니다.

예후 데이터:

169명의 CJD 환자 증례 검토에서 HVCJD의 병기는 평균 5.7개월이었습니다.
비HVCJD 환자의 병기는 7.5개월로 HVCJD보다 길었습니다.
병원성 PRNP 변이를 가진 HVCJD 환자는 변이가 없는 환자보다 생존 기간이 유의하게 길다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

HVCJD의 주요 병리학적 인자는 비정상형 프리온 단백질(PrPSc)입니다. PrPSc는 정상 프리온 단백질(PrPC)에 작용하여 미스폴딩(비정상적 접힘)을 유도합니다.

HVCJD는 **후부 피질 변성(PCD)**을 유발합니다. PrPSc의 활성으로 인해 다음 영역에 신경 변성이 발생합니다.

두정엽·후두엽·측두엽·기저핵·시상: 신경 세포 소실, 신경교증, 해면상 공포 형성.
비HVCJD 환자와 비교하여 기저핵·대상회·변연계 손상은 전반적으로 적습니다.

후두엽의 해부학적 특징으로 시각 피질(V1)은 조구(鳥距溝)의 상연과 하연에 존재하며, 제1차 시각 피질(V1)을 둘러싸듯 고차 시각 피질이 펼쳐져 있습니다. 후부 피질 변성이 진행되면 이 영역들이 광범위하게 손상됩니다.

후대뇌동맥의 장애에서는 동명반맥(同名半盲)이 발생합니다. 황반 회피(黄斑回避)가 일어나는 경우가 있는데, 이는 후두극으로의 혈관 이중 공급 등이 원인으로 생각됩니다.

PRNP 유전자 코돈 129의 다형성도 질환 감수성에 관여하며, 일부 HVCJD 증례에서 메티오닌의 동형접합체가 확인되었습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계의 보고)

CJD의 진단 및 치료에 관한 연구는 현재도 진행 중입니다.

새로운 진단 마커 연구:

CJD의 조기 진단을 위해 새로운 표적 마커를 규명하기 위한 조사 연구가 진행되고 있습니다. 특히 RT-QuIC(real-time quaking-induced conversion)법은 높은 민감도와 특이도를 가진 새로운 바이오마커로 주목받고 있으며, CSF 검체를 통한 조기 진단의 임상 적용이 기대됩니다.

현재로서는 치료법이 확립되지 않았으며, 향후 기초 및 임상 연구의 진전이 기다려집니다.

8. 참고문헌

Cooper SA, Murray KL, Heath CA, Will RG, Knight RSG. Isolated visual symptoms at onset in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: the clinical phenotype of the “Heidenhain variant”. Br J Ophthalmol. 2005;89(10):1341-1342. PMID: 16170128. DOI: 10.1136/bjo.2005.074856
Baiardi S, Capellari S, Ladogana A, Strumia S, Santangelo M, Pocchiari M, Parchi P. Revisiting the Heidenhain Variant of Creutzfeldt-Jakob Disease: Evidence for Prion Type Variability Influencing Clinical Course and Laboratory Findings. J Alzheimers Dis. 2016;50(2):465-476. PMID: 26682685. DOI: 10.3233/JAD-150668
Armstrong RA. Creutzfeldt-Jakob disease and vision. Clin Exp Optom. 2006;89(1):3-9. PMID: 16430434. DOI: 10.1111/j.1444-0938.2006.00001.x
Hisata Y, Yamashita S, Tago M, Yoshimura M, Nakasima T, Nishi TM, Oda Y, Honda H, Yamashita S. Heidenhain Variant of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease with a Variety of Visual Symptoms: A Case Report with Autopsy Study. Am J Case Rep. 2023;24:e938654. PMID: 36905109. DOI: 10.12659/AJCR.938654
Orrú CD, Groveman BR, Hughson AG, Zanusso G, Coulthart MB, Caughey B. Rapid and sensitive RT-QuIC detection of human Creutzfeldt-Jakob disease using cerebrospinal fluid. mBio. 2015;6(1):e02451-14. PMID: 25604790. DOI: 10.1128/mBio.02451-14
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