헌팅턴병의 안구 증상

한눈에 보는 포인트

헌팅턴병(HD)은 상염색체 우성 유전의 신경퇴행성 질환으로, 안구 증상은 HD 초기 단계부터 나타날 수 있습니다.
안구 운동 장애(단속운동 이상, 추시운동 장애, 주시 이상)가 주요 안구 증상이며, 특히 수직 단속운동 이상이 두드러집니다.
OCT 검사에서는 이측 RNFL을 중심으로 한 망막 얇아짐이 보고되었으며, 바이오마커로서의 연구가 진행 중입니다.
3년간의 안구운동 잠복기 변화량은 24ms/년으로, 질병 진행의 객관적 지표로 주목받고 있습니다.
근본적인 질병 수정 치료는 아직 확립되지 않았으며, 현재는 대증 요법이 중심입니다.
프리도피딘은 3상 임상시험에서 UHDRS 운동 증상 및 안구 운동 증상의 개선을 보인 약물 후보입니다.

1. 헌팅턴병의 안구 증상

헌팅턴병(HD)은 IT15 유전자(HTT 유전자, 염색체 4p16.3)의 CAG 반복 확장을 원인으로 하는 상염색체 우성 유전 신경변성 질환입니다. CAG 반복이 폴리글루타민 사슬이 되어 돌연변이 헌팅틴 단백질(mHTT)을 생성합니다.

mHTT는 응집되기 쉬우며, 전사 및 번역 장애, 흥분 독성, 축삭 수송 저하, 미토콘드리아 및 시냅스 기능 장애를 유발하여 신경 세포 사멸에 이릅니다. 선조체의 중간 가시 신경세포가 조기에 소실되어 특징적인 운동과다 장애가 발생합니다.

CAG 반복 횟수와 표현형의 관계는 아래 표와 같습니다.

CAG 반복 횟수	표현형
≤35회	정상
36~39회	불완전 침투
≥40회	완전 침투(발병)

역학적으로 유럽과 북미에서는 인구 10만 명당 5.7명, 아시아에서는 0.4명, 전 세계적으로 약 2.1명으로 추정됩니다. 일반적으로 40~50대에 발병하지만, 21세 미만의 조기 발병도 존재하며 부계 유전과 관련이 있습니다.

안구 증상 개요: 단속운동 이상, 추시운동 장애, 고정 이상, 망막 얇아짐이 주요 소견입니다. 안구 변화는 HD의 초기 단계부터 나타날 수 있습니다. 근본적인 치료는 아직 확립되지 않았으며, 현재 HTT 저하 요법의 임상 시험이 진행 중입니다.

Q 헌팅턴병의 안구 증상은 언제부터 나타나나요?

안구 변화는 HD의 초기 단계, 경우에 따라서는 발병 전 단계에서도 관찰될 수 있습니다. 단속운동 잠복기 이상은 운동 증상이 있는 환자와 발병 전 개인을 구별할 수 있는 지표로 보고되었습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

HD 환자 자신은 안구 운동 이상을 거의 자각하지 못합니다. 자각될 수 있는 증상은 다음과 같습니다.

독서 곤란: 안구 운동 조절 장애로 인해 줄을 따라 읽기가 어려워집니다.
움직이는 대상 추적 곤란: 부드러운 추적 운동이 불가능하여 움직이는 물체를 추적하기 어렵습니다.
의도적인 시선 이동 곤란: 자발적 단속운동 시작 장애로 인해 원하는 방향으로 시선을 옮기기 어려운 느낌이 듭니다.

임상 소견

단속운동 이상

수직 단속운동 장애: 수평 방향보다 현저함. 속도 저하, 진폭 감소, 잠복기 연장을 나타냄.

수의적 단속운동 시작 장애: 명령에 따른 안구 운동이 어려움. 반사적 단속운동은 비교적 유지됨.

‘시각 포착’ 반사: 반사적 단속운동의 억제가 어려워져 시각 포착 반사와 유사한 현상이 나타남.

주시 및 추시 운동 이상

고시 이상: 대상을 주시할 때 불규칙한 진동(oscillations)이 발생합니다.

추시 운동 장애: 움직이는 대상을 부드럽게 따라가지 못합니다. 보상적으로 어색한 충동성 안구 운동(jerky eye movement)이 나타납니다.

빈도: 대부분의 헌팅턴병 환자에서 고시 및 추시 운동 이상이 관찰됩니다.

망막 얇아짐

측두부 RNFL 얇아짐: 여러 OCT 연구에서 보고됨. 헌팅턴병 환자 62.3μm vs 대조군 69.8μm (유의한 차이).

유병 기간과의 상관관계: 유병 기간이 길수록 측두부 RNFL 얇아짐과 유의한 상관관계가 있습니다.

황반부 맥락막 두께: 일부 연구에서는 황반부 맥락막 두께의 유의미한 감소만 관찰되었으며, RNFL에 미치는 영향은 연구마다 다릅니다.

50명의 환자를 대상으로 한 연구에서 62%에서 수직 안구운동의 둔화, 56%에서 저측정(hypometric) 및 수직 안구운동 범위 감소, 89%에서 잠복기 연장이 확인되었습니다.

Q 안구운동 이상은 수평과 수직 중 어느 쪽이 더 영향을 받습니까?

수직 안구운동 이상이 수평 안구운동보다 더 두드러집니다. 연구에서 89%의 환자에서 수직 안구운동의 잠복기 연장이 확인되었으며, 속도 저하와 진폭 감소도 수평 방향보다 수직 방향에서 더 뚜렷합니다.

3. 원인 및 위험 요인

HD의 원인은 IT15(HTT) 유전자의 CAG 반복 확장입니다. 유전 양식은 상염색체 우성 유전이며, 자녀에게 유전될 확률은 50%입니다.

발현 촉진 현상: 부계 유전 시 조기 발병형 위험이 증가합니다. 이는 CAG 반복 서열이 다음 세대에서 더 길어지기 쉽기 때문입니다.
안구 증상 진행 위험 인자: 유병 기간이 길수록 망막 얇아짐이 진행됩니다. UHDRS 점수가 높을수록 얇아짐 경향이 있지만, 통계적 유의성은 확인되지 않았습니다.

4. 진단 및 검사 방법

HD의 확진은 유전자 검사를 통해 이루어집니다. 안구 운동 검사는 HD 평가 및 진행 모니터링에 활용됩니다.

유전자 검사: IT15 유전자의 CAG 반복 횟수를 측정합니다. 40회 초과 시 확진됩니다.
UHDRS(통일 헌팅턴병 평가 척도): 31개 항목, 최대 124점의 종합 평가 척도입니다. 안구 운동 평가 항목은 6개(수평 및 수직 방향의 부드러운 추적, 단속운동 시작, 단속운동 속도)이며, 각 항목은 0~4점의 5단계로 평가합니다.
안전도: 단속운동의 속도, 진폭, 잠복기를 객관적으로 기록합니다. 평가 매개변수로는 시각 유도 단속운동(잠복기 및 진폭), 추적(표적 속도에 대한 이득), 고정(파형 분석)을 평가합니다.
OCT(광간섭단층촬영): 망막신경섬유층 두께와 황반부 맥락막 두께를 측정합니다. 질병 바이오마커 후보로 연구가 진행 중입니다.
cUHDRS(복합 통일 헌팅턴병 평가 척도): 운동, 인지, 기능을 통합한 복합 척도로, 단일 변수로 질병 진행을 반영합니다.
DBS(질병 부담 점수): (CAG 반복 횟수 − 35.5) × 나이로 계산하며, 누적 HD 병리 노출의 추정 지표입니다.

아래 표는 UHDRS 안구 운동 평가 항목을 요약한 것입니다.

평가 항목	평가 방향
안구 추적 운동	수평 및 수직
단속적 안구 운동 시작	수평 및 수직
안구운동 속도	수평 및 수직

Q UHDRS에서 안구 운동 관련 평가 항목은 몇 개인가?

UHDRS 내 안구 운동 관련 항목은 6개입니다. 안구 추적 운동, 안구운동 시작, 안구운동 속도 각각에 대해 수평 방향과 수직 방향을 별도로 평가합니다(각 0~4의 5단계).

5. 표준 치료법

HD에 대한 질병 조절 약물은 현재 존재하지 않습니다. 치료는 대증 요법이 중심입니다.

약물 요법

프리도피딘(pridopidine): 도파민 작용 안정제로, 90mg/일에서 안구 추적 운동, 안구운동 시작, 안구운동 속도 개선 가능성이 제시되었습니다. 3상 무작위 이중맹검 위약 대조 시험에서 UHDRS 운동 증상의 개선이 보고되었으며, 안구 증상에서도 통계적으로 유의미한 개선이 확인되었습니다. 그러나 추가 분석이 필요합니다.
GABA-B 작용제(바클로펜): 소뇌성 안구 운동 장애에 GABA-B 작용제가 효과적일 수 있습니다. 처방 예: 가발론정(바클로펜) 5mg 3~~6정, 1~~3회 분할 투여. 단, 위 내용은 소뇌성 안구 운동 장애에 대한 기술이며, 헌팅턴병의 안구 운동 장애에 직접 적용되는지는 명시되지 않았습니다.
프리즘 안경: 안구 위치 의존성이 있는 경우 진동시(oscillopsia) 완화 목적으로 고려됩니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

안구운동 이상의 기전

헌팅턴병은 피질과 선조체에 영역 특이적 신경 소실을 유발합니다. 안구운동 이상의 기전은 다음과 같습니다.

전전두엽-미상핵 간 연결 감소: 이 경로는 자발적 안구운동 시작에 관여하지만 반사적 안구운동에는 관여하지 않습니다.
상구 억제 해제 장애: 전전두엽-미상핵 경로의 악화로 흑질망상부에 의한 상구 억제를 해제하는 능력이 저하됩니다. 그 결과 자발적 안구운동이 방해됩니다.
반사적 안구운동의 보존: 두정엽은 상구를 직접 자극하여 반사적 안구운동을 시작할 수 있으므로 반사적 안구운동은 비교적 유지됩니다.
전두안영역(Brodmann 8영역): 반대쪽으로의 단속성 안구운동을 구동합니다. 후두안영역(Brodmann 19영역)은 같은 쪽으로의 완만추적운동을 구동합니다.

이 선택적 경로 파괴는 단속운동 시작 이상, 추적운동 이상, 및 고정 이상을 함께 설명합니다.

망막 얇아짐의 기전

망막 얇아짐의 기전에 대해 두 가지 가설이 제안되었습니다.

미토콘드리아 수송 장애 가설: 헌팅턴병은 미토콘드리아 질환과 유사한 특징을 보입니다. 미토콘드리아 수송 장애가 망막 신경세포 변성에 관여할 가능성이 있습니다.
마이엘리노솜 가설: 신경아교세포와 망막 신경세포 간에 헌팅틴 단백질을 포함한 마이엘리노솜이 교환되는 것이 망막 손상에 기여할 수 있습니다.

전신적 병태생리

mHTT 응집은 전사/번역 장애, 단백질 항상성 이상, 흥분독성, 축삭 수송 감소, 신경영양인자 지원 감소, 미토콘드리아/시냅스 기능 장애를 통해 신경세포 사멸을 유발합니다. 선조체의 별아교세포증은 병리학적 등급과 함께 증가합니다. 별아교세포의 Kir4.1 이온 채널 기능 장애도 HD 모델 마우스의 신경 기능 장애에 기여하는 것으로 나타났습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

바이오마커로서의 안구 소견

단속운동 잠복기는 질병 진행의 객관적 지표로서 유망합니다. 검사-재검사 ICC는 0.55~~0.87(중등도~~높은 신뢰도)이며, 운동 증상 발현 환자와 발병 전 환자를 구별할 수 있다는 보고가 있습니다. 3년 추적 관찰에서 잠복기가 연간 24ms씩 증가하는 것으로 나타났습니다.

황반 망막 두께: 평균 황반 망막 두께와 UHDRS 점수 사이에 통계적으로 유의한 회귀 방정식이 확인되었습니다. 그러나 민감도와 특이도 검증을 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

CSF 바이오마커

Korpela S 등은 HD에서 CSF GFAP(신경교섬유산성단백질)가 별아교세포 손상의 바이오마커로 유용하다고 보고했습니다 ¹⁾. 발현 HD군(ManHD)의 CSF GFAP 농도는 424 ng/L(SD 253)로, 발병 전군(PreHD) 266 ng/L(SD 92.4) 및 대조군 208 ng/L(SD 83.7)에 비해 높았습니다. GFAP와 cUHDRS 간의 강한 상관관계(r = −0.77, p < 0.001)가 확인되었으며, DBS 보정 후에도 유의했습니다(p = 0.003). 발병 전 보인자에서 GFAP와 5년 발병 위험 간의 상관관계는 r = 0.70(p = 0.008)이었습니다.

NfL(뉴로필라멘트 경쇄)는 발병 시기 및 임상 중증도와 관련된 가장 유망한 CSF 바이오마커로 자리매김하고 있습니다¹⁾. 반면 CSF Aβ42는 바이오마커로서의 유용성이 제한적인 것으로 간주됩니다¹⁾.

시신경 변성 연구

R6/2 마우스 모델에서 전자현미경을 통해 수초의 층상 분리, 불규칙한 탈수초 축삭, 미엘로이드 소체의 존재와 같은 시신경의 초미세 구조적 변화가 확인되었습니다. 모델 마우스의 시신경 수초 두께는 야생형에 비해 유의하게 감소하여, 시신경 변성이 헌팅턴병 병리의 일부를 구성할 가능성을 시사합니다.

HTT 저하 요법

mHTT 생성을 억제하는 HTT 저하 요법(안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 유전자 침묵)의 임상 시험이 진행 중이며, 질병 수정 치료의 가장 유망한 후보로 간주됩니다.

Q 안과적 소견이 헌팅턴병의 바이오마커로 사용될 수 있습니까?

안구운동 잠복기는 검사 신뢰도(ICC 0.55~0.87)가 확인되었으며, 3년 동안 24ms/년의 변화가 보고되었습니다. 황반 망막 두께와 UHDRS 점수 사이에도 유의한 회귀 방정식이 제시되었습니다. 그러나 임상적 바이오마커로 확립되기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

8. 참고문헌

Korpela S, Sundblom J, Zetterberg H, et al. Cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein, in contrast to amyloid beta protein, is associated with disease symptoms in Huntington’s disease. J Neurol Sci. 2024;459:122979.