Болезнь Гентингтона (HD) — это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG-повторов в гене IT15 (ген HTT, хромосома 4p16.3). CAG-повторы образуют полиглутаминовую цепь, что приводит к продукции мутантного белка гентингтина (mHTT).
mHTT склонен к агрегации, вызывая нарушения транскрипции и трансляции, эксайтотоксичность, снижение аксонального транспорта, митохондриальную и синаптическую дисфункцию, что приводит к гибели нейронов. Средние шипиковые нейроны полосатого тела рано дегенерируют, вызывая характерные гиперкинетические расстройства.
В таблице ниже показана связь между количеством повторов CAG и фенотипом.
| Количество повторов CAG | Фенотип |
|---|---|
| ≤35 | Норма |
| 36–39 | Неполная пенетрантность |
| ≥40 раз | Полная пенетрантность (развитие) |
По эпидемиологическим данным, заболеваемость оценивается в 5,7 на 100 000 человек в Европе и Северной Америке, 0,4 в Азии и около 2,1 в мире в целом. Обычно заболевание проявляется в возрасте 40–50 лет, но существует и ювенильная форма (до 21 года), связанная с отцовской наследственностью.
Краткое описание глазных симптомов: основными проявлениями являются нарушения саккад, расстройства следящих движений, нарушения фиксации и истончение сетчатки. Изменения глаз могут возникать на ранних стадиях болезни Гентингтона. Этиотропное лечение отсутствует; в настоящее время проводятся клинические испытания терапии, снижающей уровень HTT.
Изменения глаз могут наблюдаться на ранних стадиях болезни Гентингтона, иногда даже до появления симптомов. Аномальная латентность саккад была описана как показатель, позволяющий различать пациентов с двигательными симптомами и бессимптомных пациентов.
Пациенты с БГ редко осознают нарушения движений глаз. К субъективным симптомам относятся:
Нарушение саккад
Нарушение вертикальных саккад: более выражено, чем горизонтальных. Проявляется снижением скорости, уменьшением амплитуды и увеличением латентности.
Нарушение инициации произвольных саккад: затруднение выполнения движений глаз по команде. Рефлекторные саккады относительно сохранены.
Рефлекс «зрительного захвата»: затруднение подавления рефлекторных саккад, что приводит к феномену, напоминающему рефлекс зрительного захвата.
Нарушение фиксации и следящих движений
Нарушение фиксации: при фокусировке на объекте возникают нерегулярные колебания (oscillations).
Нарушение следящих движений: невозможность плавно следить за движущимся объектом. В качестве компенсации появляются неуклюжие толчкообразные движения глаз (jerky eye movement).
Частота: нарушения фиксации и следящих движений наблюдаются у большинства пациентов с БГ.
Истончение сетчатки
Истончение височного RNFL: сообщается в нескольких исследованиях ОКТ. 62,3 мкм у пациентов с БГ против 69,8 мкм в контрольной группе (статистически значимая разница).
Корреляция с длительностью заболевания: более длительное течение заболевания значимо коррелирует с истончением височного RNFL.
Макулярная хориоидальная толщина: в некоторых исследованиях было обнаружено только значительное уменьшение макулярной хориоидальной толщины, в то время как влияние на толщину слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) варьируется в зависимости от исследования.
В исследовании с участием 50 пациентов у 62% наблюдалось замедление вертикальных саккад, у 56% — гипометрия и уменьшение диапазона вертикальных саккад, у 89% — увеличение латентности.
Аномалии вертикальных саккад более выражены, чем горизонтальных. Исследование подтвердило увеличение латентности вертикальных саккад у 89% пациентов, а снижение скорости и амплитуды также более заметно в вертикальном направлении, чем в горизонтальном.
Причиной болезни Гентингтона (HD) является экспансия CAG-повторов в гене IT15 (HTT). Тип наследования — аутосомно-доминантный, вероятность передачи потомству составляет 50%.
Окончательный диагноз БХ устанавливается с помощью генетического тестирования. Исследование движений глаз используется для оценки и мониторинга прогрессирования БХ.
В следующей таблице приведены пункты оценки движений глаз по шкале UHDRS.
| Пункт оценки | Направление оценки |
|---|---|
| Плавное слежение | Горизонтальное и вертикальное |
| Инициация саккад | Горизонтальное и вертикальное |
| Скорость саккад | Горизонтальное и вертикальное |
В UHDRS 6 пунктов, связанных с движениями глаз. Плавное слежение, инициация саккад и скорость саккад оцениваются отдельно для горизонтального и вертикального направлений (каждый по 5-балльной шкале от 0 до 4).
В настоящее время не существует болезнь-модифицирующих препаратов для БГ. Лечение в основном симптоматическое.
БГ вызывает область-специфическую потерю нейронов в коре и стриатуме. Механизм нарушений саккад следующий:
Это избирательное разрушение путей объясняет вместе нарушения инициации саккад, нарушения следящих движений и нарушения фиксации.
Относительно механизма истончения сетчатки были предложены две гипотезы.
Агрегация mHTT вызывает гибель нейронов через нарушения транскрипции/трансляции, аномалии протеостаза, эксайтотоксичность, снижение аксонального транспорта, уменьшение поддержки нейротрофическими факторами, а также митохондриальную и синаптическую дисфункцию. Астроцитарный глиоз стриатума увеличивается с патологической степенью. Дисфункция ионного канала Kir4.1 в астроцитах также способствует неврологическим нарушениям у мышиных моделей БГ.
Саккадическая латентность является многообещающим объективным показателем прогрессирования заболевания. ICC тест-ретест составляет 0,55–0,87 (умеренная–высокая надежность), и сообщается, что она позволяет различать пациентов с двигательными симптомами и пресимптоматических пациентов. Трехлетнее наблюдение показало увеличение латентности на 24 мс/год.
Толщина макулярной сетчатки: подтверждено статистически значимое регрессионное уравнение между средней толщиной макулярной сетчатки и баллом UHDRS. Однако для проверки чувствительности и специфичности необходимы дальнейшие исследования.
Korpela S и др. сообщили, что GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок) в ЦСЖ является полезным биомаркером повреждения астроцитов при БГ1). Концентрация GFAP в ЦСЖ составила 424 нг/л (SD 253) в группе манифестной БГ (ManHD) по сравнению с 266 нг/л (SD 92,4) в преманифестной группе (PreHD) и 208 нг/л (SD 83,7) в контрольной группе. Подтверждена сильная корреляция между GFAP и cUHDRS (r = −0,77, p < 0,001), которая оставалась значимой после коррекции DBS (p = 0,003). У преманифестных носителей корреляция между GFAP и 5-летним риском заболевания составила r = 0,70 (p = 0,008).
NfL (легкая цепь нейрофиламентов) считается наиболее многообещающим биомаркером ЦСЖ, связанным со временем начала и клинической тяжестью1). С другой стороны, Aβ42 в ЦСЖ имеет ограниченную полезность в качестве биомаркера1).
На модели мышей R6/2 с помощью электронной микроскопии подтверждены ультраструктурные изменения зрительного нерва, включая слоистое разделение миелиновой оболочки, нерегулярные демиелинизированные аксоны и наличие миелоидных телец. Толщина миелиновой оболочки зрительного нерва у мышей модели была значительно снижена по сравнению с диким типом, что предполагает, что дегенерация зрительного нерва может быть частью патологии болезни Гентингтона.
Клинические испытания терапии снижения HTT (антисмысловые олигонуклеотиды или сайленсинг генов), подавляющей продукцию mHTT, продолжаются и считаются наиболее перспективными кандидатами для модифицирующего заболевание лечения.
Надежность теста латентности саккад (ICC 0,55–0,87) подтверждена, и сообщалось об изменении на 24 мс/год в течение 3 лет. Также показано значимое регрессионное уравнение между толщиной макулярной сетчатки и оценкой UHDRS. Однако для установления этих показателей в качестве клинических биомаркеров необходимы дальнейшие исследования.
