Спинно-мозжечковая атаксия (СМА) — это группа медленно прогрессирующих наследственных нейродегенеративных заболеваний. Она относится к аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии (АДМА), вызванной дегенерацией мозжечка или его связанных путей.
Распространенность составляет 1–5 человек на 100 000 населения. СМА пронумерованы от СМА1 до СМА40, и количество специфических типов продолжает расти. СМА3 (болезнь Мачадо-Джозефа) является наиболее распространенной в мире, за ней следуют СМА1, СМА2, СМА6, СМА7 и СМА8, каждая из которых составляет не менее 2% всех СМА.
В европейской популяции около 15–30% случаев мозжечковой атаксии с поздним началом (LOCA) предположительно обусловлены СМА27B. В немецкой когорте СМА27B составила 16% пациентов с генетически подтвержденной атаксией, заняв второе место после СМА3 (19%) 6).
Возраст начала обычно составляет 30–50 лет, но сообщалось о случаях от детства до 70 лет. При СМА27B средний возраст составляет 57,46 лет (диапазон 6–80 лет), что несколько позже 6).
Обзор офтальмологических признаков следующий. Они проявляются разнообразными находками, такими как паралич глазных мышц, атрофия зрительного нерва, пигментный ретинит, нистагм и аномалии саккад, которые различаются в зависимости от типа SCA.
Они пронумерованы от SCA1 до SCA40, и идентифицировано более 40 типов. Наиболее распространенным в мире является SCA3 (болезнь Мачадо-Джозефа), в то время как в Японии также часто встречаются типы SCA6 и SCA31.
Вначале начинается с нарушений походки и равновесия, а по мере прогрессирования присоединяются офтальмологические симптомы.
Типичные мозжечковые глазодвигательные нарушения включают расстройства фиксации (нистагм, примесь саккадических движений), дисметрию саккад, нарушения плавного прослеживания и снижение коэффициента усиления вестибулоокулярного рефлекса (VOR). Также наблюдаются осциллопсия, нистагм, направленный вниз, квадратные волны (SWJs) и ступенчатые следящие движения. Среди наследственных спиноцеребеллярных дегенераций (SCD), распространенных в Японии, типы SCA6 и SCA31 проявляют только мозжечковые симптомы, тогда как тип SCA3 также сопровождается наружной офтальмоплегией и паркинсонизмом.
Основные офтальмологические findings по типу SCA представлены ниже.
SCA1 и SCA2
SCA1 : Аномалия измерений с преобладанием чрезмерных саккад. Может сопровождаться атрофией зрительного нерва (около 33%), центральной скотомой и нарушением цветового зрения.
SCA2 : Выраженное замедление саккад с ранних стадий заболевания. Нистагм, вызванный взором, и аномалии измерений саккад встречаются редко, что отличает его от других SCA.
SCA3, SCA6 и SCA7
SCA3 : Ретракция век с параличом глазных мышц («выпячивание век»), нистагм, вызванный взором, и эзотропия вследствие недостаточности дивергенции являются характерными.
SCA6: нистагм с быстрой фазой вниз (downbeat nystagmus) является характерным признаком.
SCA7: дегенерация сетчатки, пигментный ретинит, раннее нарушение сине-желтого цветоощущения. Прогноз зрения может быть неблагоприятным.
SCA7 является типичным типом, вызывающим дегенерацию сетчатки и пигментный ретинит, с ранним нарушением сине-желтого цветоощущения. При SCA3 также сообщалось о пигментном ретините. При поражении сетчатки прогноз зрения может быть особенно неблагоприятным.
Большинство SCA наследуются по аутосомно-доминантному типу, часто из-за удлинения CAG-нуклеотидных повторов.
Соответствие типов SCA основным генам-возбудителям/типам повторов следующее.
| Тип SCA | Ген/мутация-возбудитель | Тип повтора/мутации |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Гены, специфичные для каждого типа | Экспансия тринуклеотидных (CAG и др.) повторов |
| SCA10/31 | Гены, специфичные для каждого типа | Экспансия пентануклеотидных повторов |
| SCA27B | FGF14 | Экспансия повторов из шести оснований (GAA) |
| SCA5/11/13/14/21/28 и др. | Ген, специфичный для каждого типа | Обычная мутация (точковая мутация и т.д.) |
Подробности каждого типа приведены ниже.
При SCA, вызванных экспансией повторяющихся последовательностей, количество повторов в гене имеет тенденцию увеличиваться с каждым поколением. Это называется антиципацией. Чем больше количество повторов, тем раньше наступает начало заболевания и тяжелее симптомы. Даже если родитель имеет легкую форму, ребенок может быть тяжело поражен.
Все типы SCA проявляются прогрессирующими двигательными нарушениями, без единого патогномоничного признака. Для дифференциальной диагностики важен следующий подход.
Рекомендуется запись с помощью электроокулографии (ЭОГ). Желательна двухмерная запись по горизонтали и вертикали, а также трехмерная запись, включая торсию. Оцениваемые параметры следующие.
Необходимо для окончательного диагноза. Коммерческие панели тестов охватывают основные типы, такие как SCA1-8, 12, 17, 27B. Окончательный диагноз устанавливается на основании семейного анамнеза и выявления генетических мутаций.
МРТ головного мозга показывает атрофию мозжечка, общую для многих типов SCA. При SCA27B атрофия мозжечка наблюдается в 70,28% случаев, прогрессируя от червя к полушариям6). При SCA12 сообщается о 34,7% атрофии мозжечка, 16,3% атрофии коры, 34,7% комбинации обоих и 6,1% нормы1).
Важно исключить курабельные ненаследственные атаксии.
Радикального лечения не существует; лечение в основном симптоматическое.
При SCA12 используются следующие препараты. Частота применения (множественные ответы) составила: амантадин (100-300 мг/сут) 53%, пропранолол (20-60 мг/сут) 53%, бензодиазепины 42,8%, примидон (250-500 мг/сут) 28,5%, L-Допа (400-600 мг/сут) 10,2%, тригексифенидил (6-12 мг/сут) 6,1%, баклофен (20-40 мг/сут) 4%1).
В качестве физиотерапии используются вспомогательные средства, такие как трости, ходунки и инвалидные коляски.
Агонисты GABAB могут быть высокоэффективны при вертикальном нистагме и периодическом альтернирующем нистагме. Баклофен полезен при периодическом альтернирующем нистагме, а габапентин считается полезным для улучшения нистагма, вызванного взором. Эффект препаратов варьируется в зависимости от типа SCA и типа нистагма.
Когда количество повторов CAG превышает порог в 35–40 единиц, полиглутаминовая цепь претерпевает аномальные изменения конформации и агрегацию, нарушая работу других нейронных белков. Нейрональные включения являются патологическим признаком полиглутаминовых заболеваний, и, хотя патогенный белок широко экспрессируется во всей нервной системе, уязвимость проявляют только определенные подмножества нейронов.
Что касается патологического пересечения РС и SCA, было показано, что атаксин-1 обладает иммуномодулирующими свойствами, а мутантная форма увеличивает тяжесть экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) 4). Предполагается, что аллели, ассоциированные с SCA, могут повышать восприимчивость к РС.
Этот препарат был идентифицирован как кандидат для SCA с помощью вычислительного репозиционирования лекарств.
Miura и соавт. (2023) провели пилотное исследование с участием 6 пациентов (50 мг/сут, 24 недели)3). Четверо пациентов завершили исследование, у 3 (75%) из них наблюдалось улучшение по шкале ICARS (Случай 1: SCA6 с 46 до 45, Случай 3: SCA36 с 53 до 44). Предполагается, что механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов. Однако при SCA17 на дозе 50 мг/сут сообщалось об ухудшении атаксии, что требует осторожности.
Изучается терапевтический эффект при SCA27B. В двух небольших когортах 86% (6/7 случаев) и 75% (21/28 случаев) показали положительный ответ 6).
Сообщается, что ламотриджин эффективен для уменьшения атаксии походки при SCA3. Как и топирамат, считается, что он подавляет высвобождение глутамата 3). Далфампридин — это препарат для лечения рассеянного склероза (блокатор потенциал-зависимых калиевых каналов), и изучается его экспериментальное применение при наследственной атаксии 4).
Сообщается об улучшении показателей тремора у одного пациента с SCA12 после двусторонней ГСМ zona incerta 1). Однако существует проблема ухудшения атаксии при параметрах стимуляции, необходимых для контроля тремора.
Хотя она считается наиболее идеальным методом лечения SCA, достаточные клинические доказательства еще не установлены. Была предложена концепция аллель-специфического сайленсинга 5).
