L’atassia spinocerebellare (SCA) è un gruppo di malattie neurodegenerative ereditarie a progressione lenta. Si riferisce all’atassia cerebellare autosomica dominante (ADCA), causata dalla degenerazione del cervelletto o delle sue vie associate.
La prevalenza è di 1-5 persone ogni 100.000 abitanti. Le SCA sono numerate da SCA1 a SCA40 e i tipi specifici sono in aumento. La SCA3 (malattia di Machado-Joseph) è la più comune al mondo, seguita da SCA1, SCA2, SCA6, SCA7 e SCA8, ciascuna delle quali rappresenta almeno il 2% di tutte le SCA.
Nella popolazione europea, circa il 15-30% delle atassie cerebellari a esordio tardivo (LOCA) sono stimate essere dovute a SCA27B. In una coorte tedesca, la SCA27B rappresentava il 16% dei pazienti con atassia geneticamente confermata, risultando la seconda più comune dopo SCA3 (19%) 6).
L’età di esordio è solitamente tra i 30 e i 50 anni, ma sono stati riportati casi dall’infanzia fino agli anni ‘70. Per SCA27B, l’età media è di 57,46 anni (range 6-80 anni), leggermente più tardiva 6).
Una panoramica dei segni oftalmologici è la seguente. Presentano una varietà di reperti come paralisi dei muscoli oculari, atrofia ottica, retinite pigmentosa, nistagmo e anomalie delle saccadi, che differiscono a seconda del tipo di SCA.
Sono numerati da SCA1 a SCA40 e sono stati identificati più di 40 tipi. Il più comune a livello mondiale è SCA3 (malattia di Machado-Joseph), mentre in Giappone sono frequenti anche i tipi SCA6 e SCA31.
Inizialmente inizia con disturbi della deambulazione e dell’equilibrio, e con il progredire si aggiungono sintomi oftalmologici.
I disturbi oculomotori cerebellari tipici includono disturbi della fissazione (nistagmo, intrusioni saccadiche), dismetria saccadica, anomalie dell’inseguimento e deficit del riflesso vestibolo-oculare (VOR). Si osservano anche oscillopsia, nistagmo verso il basso, onde quadre (SWJs) e movimenti di inseguimento a scalino. Tra le atassie spinocerebellari ereditarie (SCD) frequenti in Giappone, i tipi SCA6 e SCA31 mostrano solo sintomi cerebellari, mentre il tipo SCA3 si associa anche a paralisi dei muscoli oculari estrinseci e sindrome parkinsoniana.
I principali reperti oftalmologici per tipo di SCA sono mostrati di seguito.
SCA1 e SCA2
SCA1 : Anomalia di misurazione con prevalenza di saccadi eccessive. Può essere associata ad atrofia ottica (circa il 33%), scotoma centrale e anomalia della visione dei colori.
SCA2 : Marcato rallentamento delle saccadi già nelle fasi iniziali della malattia. Il nistagmo evocato dallo sguardo e le anomalie di misurazione delle saccadi sono rari, il che aiuta a distinguerla da altre SCA.
SCA3, SCA6 e SCA7
SCA3 : Retrazione palpebrale con paralisi oculomotoria (“sporgenza delle palpebre”), nistagmo evocato dallo sguardo ed esotropia da insufficienza di divergenza sono caratteristici.
SCA6: il nistagmo downbeat è un reperto caratteristico.
SCA7: degenerazione retinica, retinite pigmentosa, precoce discromatopsia blu-giallo. La prognosi visiva può essere sfavorevole.
SCA7 è il tipo rappresentativo che causa degenerazione retinica e retinite pigmentosa, con precoce discromatopsia blu-giallo. Anche in SCA3 sono stati riportati casi di retinite pigmentosa. In presenza di coinvolgimento retinico, la prognosi visiva può essere particolarmente sfavorevole.
La maggior parte delle SCA sono ereditate in modo autosomico dominante, spesso per espansione di ripetizioni di nucleotidi CAG.
La corrispondenza tra i tipi di SCA e i principali geni responsabili/tipi di ripetizione è la seguente.
| Tipo di SCA | Gene/mutazione responsabile | Tipo di ripetizione/mutazione |
|---|---|---|
| SCA1/2/3/6/7/12/17 | Geni specifici per ogni tipo | Espansione di ripetizioni trinucleotidiche (CAG, ecc.) |
| SCA10/31 | Geni specifici per ogni tipo | Espansione di ripetizioni pentanucleotidiche |
| SCA27B | FGF14 | Espansione di ripetizioni di sei basi (GAA) |
| SCA5/11/13/14/21/28 ecc. | Gene specifico per ogni tipo | Mutazione normale (mutazione puntiforme, ecc.) |
I dettagli di ciascun tipo sono riportati di seguito.
Nelle SCA causate da espansione di sequenze ripetute, il numero di ripetizioni nel gene tende ad aumentare con il passare delle generazioni. Questo fenomeno è chiamato anticipazione. Maggiore è il numero di ripetizioni, più precoce è l’esordio e più gravi sono i sintomi. Anche se un genitore è lievemente affetto, il figlio può sviluppare una forma grave.
Tutti i tipi di SCA presentano disturbi motori progressivi, senza un singolo segno patognomonico. Per la diagnosi differenziale è importante il seguente approccio.
Si raccomanda la registrazione tramite elettro-oculografia (EOG). È desiderabile una registrazione bidimensionale orizzontale e verticale, nonché tridimensionale inclusa la torsione. I parametri da valutare sono i seguenti.
Essenziale per la diagnosi finale. I pannelli di test commerciali coprono i tipi principali come SCA1-8, 12, 17, 27B. La diagnosi definitiva si ottiene con l’anamnesi familiare e il rilevamento di mutazioni genetiche.
La RM encefalica mostra atrofia cerebellare comune a molti tipi di SCA. Nella SCA27B, il 70,28% presenta atrofia cerebellare, che progredisce dal verme agli emisferi6). Nella SCA12 sono state riportate atrofia cerebellare nel 34,7%, atrofia cerebrale nel 16,3%, combinazione di entrambe nel 34,7% e normalità nel 6,1%1).
È importante escludere atassie non ereditarie trattabili.
Non esiste un trattamento curativo; il trattamento è principalmente sintomatico.
Nella SCA12 vengono utilizzati i seguenti farmaci. I tassi di utilizzo (risposte multiple) sono stati: amantadina (100-300 mg/giorno) 53%, propranololo (20-60 mg/giorno) 53%, benzodiazepine 42,8%, primidone (250-500 mg/giorno) 28,5%, L-Dopa (400-600 mg/giorno) 10,2%, triexifenidile (6-12 mg/giorno) 6,1%, baclofene (20-40 mg/giorno) 4%1).
Come fisioterapia vengono utilizzati ausili come bastoni, deambulatori e sedie a rotelle.
Gli agonisti GABAB possono essere molto efficaci per il nistagmo verticale e il nistagmo alternante periodico. Il baclofene è utile per il nistagmo alternante periodico, e la gabapentina è considerata utile per migliorare il nistagmo evocato dallo sguardo. L’effetto dei farmaci varia a seconda del tipo di SCA e del tipo di nistagmo.
Quando la ripetizione CAG supera la soglia di 35-40 unità, la catena di poliglutammina subisce cambiamenti conformazionali anomali e aggregazione, interferendo con altre proteine neuronali. Le inclusioni neuronali sono una caratteristica patologica delle malattie da poliglutammina e, sebbene la proteina patogena sia ampiamente espressa in tutto il sistema nervoso, solo alcuni sottogruppi di neuroni mostrano vulnerabilità.
Per quanto riguarda l’intersezione patologica tra SM e SCA, è stato dimostrato che l’atassina-1 possiede proprietà immunomodulatorie e che la forma mutante aumenta la gravità dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) 4). Si suggerisce che gli alleli associati a SCA possano aumentare la suscettibilità alla SM.
Questo farmaco è stato identificato come candidato per la SCA tramite riposizionamento farmacologico computazionale.
Miura et al. (2023) hanno condotto uno studio pilota su 6 pazienti (50 mg/die, 24 settimane)3). Quattro pazienti hanno completato lo studio, di cui 3 (75%) hanno mostrato un miglioramento del punteggio ICARS (Caso 1: SCA6 da 46 a 45, Caso 3: SCA36 da 53 a 44). Il meccanismo ipotizzato è il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Tuttavia, è stato riportato un peggioramento dell’atassia con 50 mg/die in SCA17, richiedendo cautela.
L’effetto terapeutico è studiato per SCA27B. In due piccole coorti, l’86% (6/7 casi) e il 75% (21/28 casi) hanno mostrato una risposta positiva 6).
La lamotrigina è stata riportata come efficace nel ridurre l’atassia del cammino in SCA3. Come il topiramato, si pensa che inibisca il rilascio di glutammato 3). La dalfampridina è un farmaco per la SM (bloccante dei canali del potassio voltaggio-dipendenti) ed è studiata per l’uso sperimentale nell’atassia ereditaria 4).
È stato riportato un miglioramento del punteggio del tremore in un caso di SCA12 con SCP bilaterale della zona incerta 1). Tuttavia, esiste il problema del peggioramento dell’atassia con i parametri di stimolazione necessari per il controllo del tremore.
Sebbene sia considerata la terapia più ideale per l’SCA, non sono ancora state stabilite prove cliniche sufficienti. È stato proposto il concetto di silenziamento allele-specifico 5).
