La visione dei colori è un elemento importante della percezione visiva umana. I tre tipi di coni della retina (coni S, M e L) assorbono luce di diverse lunghezze d’onda e il confronto dei loro segnali permette la percezione dei colori. La maggior parte dei mammiferi ha una visione dicromatica, mentre i primati hanno acquisito una visione tricromatica grazie alla duplicazione e divergenza dei geni dei coni M e L sul cromosoma X.
Una condizione in cui la visione dei colori è anomala è chiamata deficit della visione dei colori. Si distingue in congenito e acquisito.
Deficit congenito della visione dei colori: causato da anomalie ereditarie dei fotopigmenti dei coni. È bilaterale e non progressivo; la sensazione cromatica rimane invariata per tutta la vita.
Discromatopsia acquisita: si riferisce a tutti i disturbi della visione dei colori causati da cause acquisite come malattie della retina, del nervo ottico o lesioni cerebrali. Anche se la malattia di base è congenita, viene classificata come discromatopsia acquisita.
La frequenza della discromatopsia congenita rosso-verde varia in base alla razza: circa il 6-8% nei maschi caucasici, circa il 5% nei maschi giapponesi e circa lo 0,2% nelle femmine. Nei maschi di razza nera è leggermente inferiore, dal 2 al 4%. Una meta-analisi in tutta l’Africa ha riportato una prevalenza del 2,71% 3). Nei maschi nordici raggiunge fino all’8%, ed è considerata una delle malattie monogeniche più frequenti al mondo 4).
In Giappone, dal 2003, il test della visione dei colori nelle scuole elementari è diventato facoltativo, aumentando i casi di persone che crescono senza sapere di avere un deficit di visione dei colori. Successivamente, con una notifica del Ministero dell’Istruzione, della Cultura, dello Sport, della Scienza e della Tecnologia nel 2014, i test e le misure di supporto per la visione dei colori nelle scuole sono stati nuovamente promossi attivamente.
QCon quale frequenza si osserva la discromatopsia congenita?
A
Si osserva in circa il 5% dei maschi giapponesi e in circa lo 0,2% delle femmine. Nei maschi caucasici è ancora più frequente, dal 6 all’8%. Si stima che circa il 10% delle femmine siano portatrici.
Nella discromatopsia congenita, la caratteristica principale è la scarsa consapevolezza del proprio errore di riconoscimento dei colori. Poiché la sensazione è innata, la persona ha difficoltà a notare le differenze di colore. Gli errori di riconoscimento dei colori tendono a verificarsi nelle seguenti condizioni.
Quando l’area di colore è piccola
Quando la saturazione è bassa
Quando l’illuminazione è scarsa o durante movimenti rapidi
Quando l’attenzione è distratta
Nella prima infanzia è facile confondere i colori, ma con l’esperienza la frequenza degli errori diminuisce con la crescita.
Nelle anomalie cromatiche acquisite, poiché esiste la memoria della visione normale dei colori, spesso si è consapevoli del cambiamento. Spesso sono presenti anche disturbi visivi e del campo visivo, e il disagio nella vita quotidiana è maggiore per questi ultimi rispetto al deficit cromatico.
L’acromatopsia (monocromatismo dei bastoncelli) presenta i seguenti sintomi:
Riduzione dell’acuità visiva: inferiore a 0.1
Fotofobia (fastidio alla luce): marcata in ambienti luminosi
Cecità diurna: in ambienti bui mostra invece una buona acuità visiva
Nistagmo congenito: tende a diminuire durante la visione da vicino
Con la crescita, la fotofobia e il nistagmo spesso migliorano.
Reperti clinici (reperti confermati dal medico durante la visita)
Come caratteristica della visione cromatica nel daltonismo rosso-verde congenito, nel dicromatismo si verificano confusioni cromatiche in cui colori diversi appaiono simili per i soggetti con visione normale. Le linee di confusione cromatica sul diagramma cromatico CIE sono caratteristiche.
Dicromatismo di tipo 1: il punto neutro è intorno a 495 nm. La sensibilità spettrale è spostata verso le lunghezze d’onda corte, e il rosso viene percepito come un colore scuro.
Dicromatismo di tipo 2: il punto neutro è intorno a 500 nm. La sensibilità spettrale è simile a quella della visione cromatica normale.
Tritanopia (deuteranopia congenita) : il punto neutro è intorno a 570 nm. L’asse di confusione coincide con l’asse blu-giallo.
I reperti clinici delle anomalie cromatiche acquisite presentano le seguenti caratteristiche.
Fluttuano parallelamente al peggioramento o al miglioramento della malattia di base
Si manifestano in un solo occhio o con diversa gravità tra i due occhi
Nelle fasi iniziali delle malattie della retina o del nervo ottico, tende a manifestarsi un deficit acquisito della visione blu-giallo
Nell’acromatopsia cerebrale, i pazienti riferiscono che il campo visivo appare monocromatico, con saturazione ridotta e tonalità grigiastra. Spesso si associano prosopagnosia e disorientamento topografico. È presente un’emianopsia omonima (spesso quadrantopsia superiore).
I reperti diagnostici dell’acromatopsia includono un’alterazione della risposta dei coni all’elettroretinogramma (ERG). Il test di Panel D-15 mostra un asse scotopico. Per distinguere tra monocromatismo dei bastoncelli e monocromatismo dei coni S, è utile un ERG speciale per i coni S.
QCome si può distinguere l'acromatopsia dal daltonismo rosso-verde?
A
Nell’acromatopsia l’elettroretinogramma dei coni è anomalo, accompagnato da nistagmo congenito, fotofobia e marcata riduzione dell’acuità visiva. Nel daltonismo rosso-verde non vi sono anomalie dell’acuità visiva o del campo visivo e l’elettroretinogramma è normale.
Daltonismo rosso-verde congenito: ereditarietà recessiva legata all’X. I geni L e M si trovano sul braccio lungo del cromosoma X in Xq28. L’elevata omologia (98%) dei geni favorisce il crossing-over ineguale.
Daltonismo blu-giallo congenito: ereditarietà autosomica dominante. Il gene del fotopigmento dei coni S si trova sul cromosoma 7 (7q22-qter). È molto raro, con una frequenza di 1 su 13.000-65.000 persone.
Acromatopsia (monocromatismo dei bastoncelli): ereditarietà autosomica recessiva. La frequenza è di circa 1/30.000. Sono stati identificati sei geni causali, tra cui CNGA3 e CNGB31).
Altri: glaucoma, cataratta, cause farmacologiche (sildenafil, digossina), lesioni cerebrali, cause psicogene.
Secondo la regola di Kollner (1912), le lesioni retiniche e maculari tendono a causare disturbi della visione blu-giallo, mentre le lesioni del nervo ottico tendono a causare disturbi della visione rosso-verde. Tuttavia, oggi si riconosce che sia le malattie retiniche che quelle del nervo ottico spesso mostrano inizialmente un deficit acquisito della visione blu-giallo.
Di seguito sono riportati alcuni esempi rappresentativi di alterazioni della visione dei colori indotte da farmaci.
Sildenafil: inibisce lievemente la fosfodiesterasi 6, impedendo l’iperpolarizzazione dei coni a causa dell’accumulo di cGMP. Provoca cianopsia transitoria, che si risolve in poche ore o giorni dopo la sospensione.
Digossina: inibisce la Na-K ATPasi dei fotorecettori retinici, causando xantopsia.
QEsistono farmaci che causano un deficit della visione dei colori acquisito?
A
Il sildenafil può causare cianopsia transitoria, mentre la digossina può causare xantopsia. Entrambi sono dovuti a un’azione farmacologica sui fotorecettori della retina. Anche i farmaci neurotossici per il nervo ottico possono causare deficit della visione dei colori acquisito.
Gli esami per il deficit della visione dei colori vengono scelti in base allo scopo. Per la rilevazione del deficit congenito della visione dei colori si utilizzano più tavole pseudoisocromatiche di screening in combinazione. Per la diagnosi definitiva è necessario l’anomaloscopio.
Tavole pseudoisocromatiche (tavole di confusione cromatica)
Sono tavole basate sulla teoria della confusione cromatica e rappresentano il metodo di screening della visione dei colori più comune.
Tavole di Ishihara: eccellenti per la rilevazione del deficit congenito rosso-verde. Si utilizza l’edizione internazionale di 38 tavole. Il tasso di rilevazione è elevato, ma la precisione nella classificazione del tipo tramite le tavole di classificazione è bassa.
Tavole standard SPP per la visione dei colori, Parte 1: per deficit congeniti. Si considera visione normale se si rispondono correttamente ad almeno 8 delle 10 tavole di rilevazione. La precisione delle tavole di classificazione è superiore a quella delle tavole di Ishihara.
Tabella SPP standard per il test della visione dei colori, Parte 2: per anomalie acquisite. Enfasi sulla rilevazione di anomalie blu-giallo. Testare un occhio alla volta.
La tabella pseudoisocromatica è solo uno strumento di screening; non si deve determinare il tipo o il grado di anomalia basandosi esclusivamente su questa tabella.
È uno strumento diagnostico basato sull’uguaglianza di Rayleigh, che consiste nell’eguagliare una luce mista rossa (671 nm) e verde (546 nm) con una luce gialla monocromatica (589 nm). È l’unico strumento in grado di diagnosticare con certezza il tipo e il grado di anomalia congenita della visione dei colori. Non può essere utilizzato per la diagnosi del terzo tipo di daltonismo poiché non coinvolge i coni S.
Panel D-15: disporre 15 piastre colorate in ordine di gradazione cromatica. Adatto per valutare l’idoneità professionale. Tempo di esecuzione: 3-5 minuti.
Farnsworth-Munsell 100 Hue Test: disporre 85 tessere. Valutazione tramite angolo di confusione, indice C e indice S. Tempo di esecuzione: 15-20 minuti. Il limite superiore normale del punteggio totale di errore varia con l’età: circa 50-90 per i ventenni, circa 160 per i cinquantenni.
Test della lanterna: esame attitudinale per professioni che richiedono la visione di segnali luminosi. La lanterna JFC utilizza tre colori: rosso, verde e giallo.
Test di desaturazione del rosso: esame al letto del paziente che confronta la percezione del rosso tra i due occhi. Utile per la valutazione delle neuropatie ottiche.
Cambridge Colour Test (CCT): test di pseudoisocromatismo computerizzato. Consente una valutazione quantitativa delle anomalie congenite e acquisite della visione dei colori, mostrando elevata sensibilità nella rilevazione precoce delle discromatopsie acquisite2).
Valutazione quantitativa della discriminazione cromatica
15-20 minuti
CCT
Valutazione quantitativa congenita e acquisita
5-20 minuti
QÈ possibile una diagnosi definitiva di daltonismo solo con le tavole di Ishihara?
A
Le tavole di Ishihara sono un test di screening con alta sensibilità per il daltonismo rosso-verde, ma hanno una bassa precisione nella classificazione dei tipi. Per una diagnosi definitiva è necessario l’anomaloscopio. Inoltre, le tavole di Ishihara non rilevano il daltonismo blu-giallo (tritanopia).
Attualmente non esiste un trattamento curativo per il daltonismo congenito. Il trattamento si concentra sulla consulenza e sul supporto sociale.
Consulenza: spiegare le caratteristiche dell’errata percezione dei colori con esempi concreti. Rassicurare i bambini dicendo che generalmente non ci sono problemi nella vita quotidiana. Nell’adolescenza avanzata, istruire affinché siano pienamente consapevoli dell’errata percezione e adottino misure adeguate.
Principio di evitamento dell’errata percezione dei colori: di base, non distinguere in base al colore. Utilizzare indizi diversi dal colore, come forma, posizione, etichette, ecc.
Orientamento professionale: in professioni che richiedono una sottile discriminazione dei colori possono sorgere difficoltà. Valutare il contenuto del lavoro e le eventuali limitazioni, fornendo consigli.
Per la gestione dei sintomi dell’acromatopsia, vengono utilizzate lenti filtranti o lenti a contatto colorate per ridurre la fotofobia. È stato riportato che le lenti rosse sono utili per alleviare la fotofobia1). Tuttavia, non si ottiene un miglioramento della percezione cromatica in sé.
Poiché la discromatopsia acquisita è solo un cambiamento secondario della malattia di base, il trattamento è rivolto alla malattia di base. I test di visione dei colori sono utilizzati come indicatori della condizione e della progressione della malattia.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Il processo di fototrasduzione nei coni è il seguente. Un fotone induce l’isomerizzazione dell’11-cis-retinale legato all’opsina (un recettore accoppiato a proteine G). La conversione in tutto-trans-retinale provoca un cambiamento conformazionale dell’opsina, attivando la proteina G (trasducina). La trasducina attivata stimola la fosfodiesterasi (PDE), che accelera la degradazione del cGMP. La diminuzione della concentrazione di cGMP chiude i canali cationici dipendenti da cGMP, iperpolarizzando la cellula fotorecettrice 1).
Al buio, una concentrazione costante di cGMP mantiene aperti i canali, e l’afflusso di cationi (corrente oscura) depolarizza la cellula fotorecettrice. Lo stimolo luminoso interrompe questa corrente oscura, riducendo il rilascio di glutammato.
Le informazioni cromatiche vengono trasmesse alle cellule gangliari della retina e quindi al corpo genicolato laterale (LGN).
Informazioni dai coni L e M: trasmesse alle cellule parvocellulari del LGN tramite le cellule nane. Qui viene codificata l’opponenza rosso-verde.
Informazioni dai coni S: trasmesse alle cellule koniocellulari del LGN tramite le cellule bipolari a doppio strato. Riflettono l’opponenza blu-giallo.
Dopo il LGN, l’informazione procede verso le aree corticali V1, V2 e V4 del lobo occipitale. L’area V4 contiene molti neuroni coinvolti nell’elaborazione del colore. Una lesione della corteccia occipitale ventrale può causare acromatopsia cerebrale completa, mentre una lesione della corteccia occipitotemporale può causare emiacromatopsia5).
Nella percezione del colore sono importanti i seguenti principi:
Principio di univarianza (principle of univariance): un singolo pigmento fotorecettore non può determinare la lunghezza d’onda di un fotone. La discriminazione del colore richiede input comparativi da diversi fotorecettori.
Costanza del colore (color constancy): nonostante i cambiamenti nell’illuminazione, gli esseri umani percepiscono il colore degli oggetti in modo costante. Ciò coinvolge il rapporto dell’attività locale dei fotorecettori.
Sono stati identificati sei geni causali per l’acromatopsia (monocromatismo dei bastoncelli)1).
Geni principali
CNGA3 (2q11.2): subunità alfa del canale CNG. Rappresenta circa il 25% di tutti i casi.
CNGB3 (8q21.3): subunità beta del canale CNG. La più frequente, circa il 50%.
GNAT2 (1p13.3): subunità alfa della proteina G specifica dei coni. Circa l’1,7%.
Geni rari
PDE6C (10q23.33): subunità alfa catalitica della PDE. Circa il 2,4%.
PDE6H (12p12.3): subunità gamma inibitoria della PDE. Circa lo 0,3%.
ATF6 (1q23.3): fattore di trascrizione coinvolto nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico. <2%.
Le mutazioni di CNGA3 e CNGB3 causano una perdita di funzione del canale CNG, bloccando l’intera cascata di fototrasduzione dei coni. Con le mutazioni di GNAT2 sono stati riportati casi in cui viene preservata una parte della visione cromatica1).
I geni dell’opsina dei coni L (OPN1LW) e M (OPN1MW) sono entrambi disposti in tandem sul cromosoma X, in Xq28. I due geni condividono oltre il 98% di omologia di sequenza nucleotidica, e la formazione di geni ibridi per crossing-over ineguale è frequente. Le differenze nelle proprietà di assorbimento spettrale sono determinate principalmente dai residui amminoacidici in posizione 277 e 285 dell’esone 5.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Tutti i geni responsabili dell’acromatopsia hanno una sequenza codificante inferiore a 2.600 paia di basi, consentendo il loro inserimento in vettori AAV. Attualmente sono in corso diversi studi clinici di fase I/II mirati a CNGA3 e CNGB31).
Di seguito è riportata una sintesi dei principali studi clinici.
ID dello studio
Gene bersaglio
Vettore
Paese
NCT02610582
CNGA3
rAAV8
Germania
NCT02935517
CNGA3
AAV2tYF
Stati Uniti e Israele
NCT03001310
CNGB3
AAV8
Regno Unito
Fischer et al. (2020) hanno riportato la sicurezza e il miglioramento funzionale dell’iniezione sottoretinica di AAV8.CNGA3 nello studio NCT02610582. Dopo un anno di trattamento, sono stati osservati miglioramenti nell’acuità visiva, nella sensibilità al contrasto e nella visione dei colori, e gli esiti riportati dai pazienti hanno confermato un miglioramento nella capacità di discriminazione dei colori1).
Michaelides et al. (2023) hanno somministrato AAV8-hCARp.hCNGB3 a 11 adulti e 12 bambini nello studio NCT03001310. La sicurezza è stata accettabile e alcuni soggetti hanno mostrato miglioramenti nella sensibilità alla luce e nella qualità della vita correlata alla vista1).
Mancuso et al. (2009) hanno introdotto una terza opsina in primati adulti con daltonismo rosso-verde, dimostrando l’acquisizione della visione tricromatica. Questo risultato suggerisce che la visione tricromatica può essere stabilita anche senza passare attraverso le fasi di sviluppo precoce1).
Tuttavia, non è stato dimostrato se la terapia genica abbia permesso agli animali da esperimento di “percepire” nuovi colori, e permangono sfide per l’applicazione clinica nell’uomo1).
Gli occhiali per la correzione della visione dei colori (come Enchroma) utilizzano filtri notch multistadio per rimuovere la sovrapposizione delle lunghezze d’onda del rosso e del verde, ma non hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi nei test CAD1). Sono in fase di sviluppo anche lenti a contatto colorate (come idrogel contenenti nanoparticelle d’oro), ma sono ancora in fase di ricerca.
In futuro, si sta studiando una tecnologia per realizzare la visione artificiale dei colori mediante l’impianto di elettrodi nella retina, nel nervo ottico o nella corteccia visiva 5). Attualmente, si è limitati alla riproduzione di una visione in bianco e nero a bassa risoluzione, e non è stata ancora raggiunta una riproduzione controllata dei colori.
Yang Z, Yan L, Zhang W, Qi J, An W, Yao K. Dyschromatopsia: a comprehensive analysis of mechanisms and cutting-edge treatments for color vision deficiency. Front Neurosci. 2024;18:1265630.
Costa MF, Henriques LD, Souza GS. An integrative review for clinical evaluation of color vision: The right test for the right disease. J Curr Ophthalmol. 2024;36:355-64.
Tilahun MM, Sema FD, Mengistie BA, Abdulkadir NH, Jara AG. Prevalence of color vision deficiency in Africa: Systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2024;19(12):e0313819.
Almustanyir A. A global perspective of color vision deficiency: Awareness, diagnosis, and lived experiences. Healthcare. 2025;13:2031.
Zhang B, Zhang R, Zhao J, Yang J, Xu S. The mechanism of human color vision and potential implanted devices for artificial color vision. Front Neurosci. 2024;18:1428565.
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