La malattia di Krabbe è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva, nota anche come leucodistrofia a cellule globoidi (GLD). La carenza dell’enzima galattocerebrosidasi (GALC) porta all’accumulo di galattocerebroside e psicotina, causando demielinizzazione progressiva. È classificata tra le sfingolipidosi.
Nel 1916, il neurologo danese Knud Krabbe riportò per la prima volta cinque casi di lesioni della sostanza bianca come «sclerosi cerebrale diffusa» 5). Le cellule giganti multinucleate (cellule globoidi) che compaiono nella sostanza bianca malata sono all’origine del nome della malattia.
Epidemiologia : L’incidenza è di circa 1:100.000 in Europa, 1:394.000 nello Stato di New York, e più alta (1:100–1:150) nelle comunità con matrimoni consanguinei (come i Drusi)3). Circa il 90% dei casi è di tipo infantile precoce (esordio entro i 6 mesi di vita) e la maggior parte dei bambini muore tra i 2 e i 4 anni2).
Classificazione clinica: 5 tipi in base all’età di insorgenza7).
Tipo
Età di insorgenza
Frequenza
Tipo infantile precoce
0–6 mesi
85–95%
Forma infantile tardiva
7–12 mesi
Pochi
Forma giovanile tardiva
13 mesi–10 anni
Pochi
Adolescenziale
11-20 anni
Raro
Adulta
21 anni e oltre
Raro
QQuali sono i tipi di malattia di Krabbe?
A
In base all’età di insorgenza, si classificano cinque tipi: infantile precoce, infantile tardivo, giovanile tardivo, adolescenziale e adulto7). Circa il 90% è di tipo infantile precoce, mentre le forme tardive (dal tipo giovanile tardivo in poi) costituiscono il 5-15% del totale.
L’atrofia ottica è il sintomo oculare più rappresentativo della malattia di Krabbe tra le sfingolipidosi e costituisce il reperto oculare più caratteristico.
Decorso in tre fasi della forma infantile: fase aspecifica → fase progressiva (atrofia ottica, peggioramento delle convulsioni, regressione psicomotoria) → fase terminale (burnt-out) 7)
La RM encefalica mostra iperintensità della sostanza bianca lungo le radiazioni ottiche. Nella forma infantile sono coinvolti principalmente la sostanza bianca cerebellare e il nucleo dentato, mentre nella forma adulta le lesioni sono limitate alla sostanza bianca parietale, alla corona radiata, alle radiazioni ottiche e alla sostanza bianca periventricolare posteriore 7). Nella forma infantile è stato riportato potenziamento contrastografico del nervo oculomotore e del nervo trigemino7).
QQuali sono i segni oculari tipici osservati nella malattia di Krabbe?
A
L’atrofia ottica è il segno oculare più caratteristico, noto come sintomo oculare rappresentativo delle sfingolipidosi. Altri segni riportati includono la macchia rosso ciliegia, il nistagmo (nistagmo posizionale in posizione supina), la riduzione dell’acuità visiva fino alla cecità completa e la paralisi dei nervi oculomotore e abducente. Nella forma giovanile, il deficit visivo è il sintomo clinico più comune 7).
Il gene GALC è il gene causale. Si trova sul cromosoma 14 in 14q31.3 ed è composto da 17 esoni e 16 introni. La lunghezza totale è di circa 58-60 kb e nel database HGMD sono registrate oltre 296 mutazioni (missenso, nonsenso, delezioni, inserzioni) 2)3).
La proteina GALC è composta da 669 amminoacidi e possiede 6 siti di N-glicosilazione. Adotta una struttura a tre domini: un barile TIM, un sandwich β e un dominio lectinico 3).
Delezione di 30 kb è la mutazione più comune, rappresentando il 30-50% dei casi infantili. In Scandinavia, il 40-45% delle mutazioni infantili è dovuto a questa delezione, fortemente correlata alla forma grave3).
Esistono variazioni regionali nelle mutazioni.
Regione
Mutazione principale
Cina
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Giappone
I66M+I289V, G270D, T652P
Europa
P318R, G323R, I384T, Y490N
Mutazioni frequenti nella forma tardiva: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). In particolare, p.L634S (c.1901T>C) è frequente nella forma tardiva in Cina e Giappone ed è associata a una forma lieve2).
Per quanto riguarda la correlazione genotipo-fenotipo, la forma infantile tende ad essere associata a mutazioni nel dominio centrale, mentre la forma adulta è associata a mutazioni all’N-terminale e al C-terminale7).
Anamnesi familiare, genitori portatori della mutazione GALC
Deficit di SapA (saposina A) : una rara condizione in cui l’attività GALC è conservata, ma la psicosina è elevata, presentando un fenotipo simile a KD3)
Modalità di trasmissione: autosomica recessiva (AR)
QEsistono variazioni regionali nelle mutazioni genetiche della malattia di Krabbe?
A
Sono note differenze nelle mutazioni a seconda della regione. In Giappone, I66M+I289V, G270D e T652P sono frequentemente riportati3). Inoltre, p.L634S è una mutazione frequente nelle forme a esordio tardivo in Cina e Giappone2).
Misurazione dell’attività enzimatica GALC : misurata nei leucociti o nei fibroblasti coltivati. La riduzione dell’attività è il metodo diagnostico di base3)7). I valori normali sono 29,46–34,40 nmol/17h/mg, il valore di riferimento è ≥12,70 nmol/17h/mg2). Nelle forme tardive, l’attività può essere leggermente inferiore al valore di riferimento (es. 11,63, 11,65 nmol/17h/mg)2).
Livello di psicotina : misurato su sangue essiccato su carta da filtro. È un eccellente biomarcatore per la forma infantile precoce3). Nelle forme tardive, può essere normale o basso, richiedendo un’interpretazione attenta6).
Screening neonatale (NBS) : misurazione dell’attività GALC mediante spettrometria di massa tandem. Viene eseguito in 8 stati degli Stati Uniti3).
L’analisi dell’intero esoma (WES) o il sequenziamento Sanger identificano le mutazioni GALC. Nei casi familiari, il test mirato per mutazioni note è utile.
Tipo infantile : iperintensità della sostanza bianca lungo la sostanza bianca cerebellare, nucleo dentato, tratto corticospinale, corpo calloso e radiazioni ottiche7)
Forma adulta : lesioni limitate alla sostanza bianca parietale, alla corona radiata, alle radiazioni ottiche e alla sostanza bianca periventricolare posteriore7)
Enhancement contrastografico: generalmente raro, ma è stato riportato enhancement dei nervi cranici (oculomotore e trigemino).
Ipertrofia del nervo ottico: reperto raro in contraddizione con l’atrofia diffusa della sostanza bianca.
Utile per rilevare una neuropatia sensitivo-motoria demielinizzante. L’allungamento della latenza dell’onda F e la riduzione della velocità di conduzione motoria sono reperti comuni 7).
Wu et al. (2022) hanno proposto criteri diagnostici per la forma adulta di GLD 7). La «paraplegia spastica simmetrica cronica progressiva» è il sintomo cardine, e l’approccio procede nell’ordine: esame elettrofisiologico → imaging → test enzimatici e genetici.
Nella forma adulta, la diagnosi differenziale con la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) e la paraplegia spastica ereditaria (HSP) è particolarmente importante2)7)
Attualmente è l’unica terapia modificante la malattia3)7).
Criteri di idoneità per la forma infantile: L’effetto è limitato se non iniziato prima della comparsa dei sintomi (entro 31 giorni di vita)3). Casi di successo trattati tra 24 e 40 giorni di vita hanno riportato sopravvivenza a 30-58 mesi1).
Indicazione per la forma tardiva: Un alto tasso di recupero dopo HSCT è stato riportato in 5 casi di forma tardiva1). Tuttavia, i dati a lungo termine per le forme tardive e adulte sono estremamente limitati6).
Dopo la comparsa dei sintomi della forma infantile: L’effetto è limitato.
Indicazioni per HSCT
Forma infantile (prima della comparsa dei sintomi) : unica condizione in cui è atteso un significativo effetto modificante la malattia. Obiettivo: somministrazione entro i 31 giorni di vita.
Forma tardiva e adulta : pochi casi di successo. I dati a lungo termine sono scarsi, l’indicazione è valutata caso per caso.
Forma infantile (dopo la comparsa dei sintomi) : effetto limitato. È probabile che la progressione della malattia non possa essere arrestata.
Effetti collaterali e rischi
Malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) : principale rischio di complicanza del HSCT.
Infertilità e anomalie della crescita : riportati come effetti collaterali a lungo termine4).
Efficacia limitata: nei casi in cui il momento è stato perso, non si ottiene alcun effetto modificante la malattia.
A causa della difficoltà di attraversamento della barriera emato-encefalica (BEE), l’efficacia è limitata e attualmente non è una terapia consolidata7).
QQual è il trattamento standard attuale per la malattia di Krabbe?
A
Non esiste una terapia curativa; il HSCT è l’unico trattamento modificante la malattia. Nella forma infantile, la somministrazione molto precoce prima della comparsa dei sintomi (entro i 31 giorni di vita) è una condizione essenziale3); se questo momento viene perso, il trattamento sintomatico e di supporto diventa centrale. I dati a lungo termine per le forme tardive e adulte sono estremamente limitati6).
A causa della carenza di GALC, si accumulano galattocerebroside e psicotina (galattosilsfingosina)3). La psicotina può essere degradata solo dalla GALC, quindi in caso di carenza di GALC l’accumulo diventa incontrollabile3). Recentemente è stato confermato che la ceramidasi acida (ACD) è la via principale per la produzione di psicotina dal galattocerebroside5).
L’accumulo di galattocerebroside e psicotina causa una degenerazione retrograda del nervo ottico, portando alla scomparsa degli assoni retinici e delle cellule gangliari. Questa via costituisce la base patologica dell’atrofia ottica e del deficit visivo.
Poiché il danno si verifica durante il periodo di mielinizzazione attiva, i siti di lesione differiscono a seconda del tipo di malattia. Nella forma adulta, la mielinizzazione della sostanza bianca cerebellare è completata entro l’età adulta, quindi non si verificano lesioni cerebellari7).
Cellule giganti multinucleate derivate da macrofagi (cellule globoidi) compaiono nella sostanza bianca con colorazione positiva per sinechie anteriori periferiche dell’iride. Si formano prima della demielinizzazione3).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
I risultati nei modelli animali sono notevoli e la transizione verso gli studi clinici sta progredendo.
Secondo il rapporto di Nasir et al. (2021), la durata di sopravvivenza dei topi twitcher trattati con AAV9 per via ICV, IT e IV ha raggiunto 263 giorni (gruppo di controllo non trattato: 40 giorni)3).
La somministrazione endovenosa di AAVrh10 a topi twitcher ha prolungato la vita fino a 72 giorni con dose normale (4×10¹³ gc/kg) e fino a 280 giorni con dose decuplicata (4×10¹⁴ gc/kg)4).
In un modello canino, la somministrazione di AAV9 nella cisterna magna ha confermato una sopravvivenza superiore a 3 anni (sopravvivenza normale 16 settimane)5), e la distribuzione del vettore nella sostanza bianca profonda, come la capsula interna, è stata indicata come sfida futura.
Studio clinico Forge Biologics (NCT04693598) : È in corso uno studio di fase I/II che combina AAV e HSCT3).
rapamicina (inibitore di mTOR) : attivazione dell’autofagia, induzione della mielinizzazione corticale, normalizzazione della densità dei neuriti riportate1)
Modello iPSC/NSC : utilizzato come strumento in vitro per chiarire la patologia della GLD 1)
Strategia di attraversamento della BEE: sono in fase di sviluppo ultrasuoni focalizzati, rottura osmotica con mannitolo e costrutti AAV ingegnerizzati (ApoB-BD, peptide segnale IDS)4)
QI trial clinici della terapia genica stanno progredendo?
A
Forge Biologics sta conducendo una sperimentazione clinica che combina AAV e HSCT (NCT04693598)3). Nei modelli animali, una tripla terapia (BMT + AAV5 + L-cicloserina) ha prolungato la sopravvivenza dei topi twitcher fino a 300 giorni, mostrando miglioramenti significativi5), ma attualmente si tratta ancora di trattamenti in fase di ricerca.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
Copia il testo dell'articolo e incollalo nell'assistente IA che preferisci.
Articolo copiato negli appunti
Apri un assistente IA qui sotto e incolla il testo copiato nella chat.
