La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD) è una leucodistrofia ipomielinizzante legata all’X recessiva causata da una mutazione del gene PLP1. I tre sintomi principali sono nistagmo, ritardo dello sviluppo motorio e spasticità.
Storia
Nel 1885 Friedrich Pelizaeus identificò la malattia in cinque ragazzi di una famiglia tedesca. Nel 1910 Ludwig Merzbacher riesaminò la stessa famiglia e descrisse la neuropatologia di 14 individui affetti. 1)
Epidemiologia
Modalità di ereditarietà e tipo di mutazione
È una malattia recessiva legata all’X, che colpisce principalmente i maschi. Le femmine sono solitamente portatrici asintomatiche. La duplicazione del gene PLP1 rappresenta il 50-75% di tutti i casi di PMD, ed è la mutazione causale più comune. 1) La maggior parte dei restanti casi sono mutazioni puntiformi, mentre un numero molto piccolo sono delezioni.
La prevalenza mondiale è stimata tra 1 persona su 90.000 e 1 su 750.000, rendendola una malattia estremamente rara. Tra i soli maschi, la stima è di 1 su 200.000-500.000. 2)
Molti sintomi compaiono prima dei 2 anni e spesso vengono notati per primi dai genitori.
Classificazione dei tipi di PMD (3 tipi)
Tipo I (congenito)
Gravità : Tipo più grave.
Esordio : I sintomi compaiono dalla nascita.
Principali reperti : Incapacità di camminare e parlare. Grave compromissione cognitiva. Crisi epilettiche. Stridore laringeo, paralisi faringea, insufficienza respiratoria.
Tipo II (intermedio)
Gravità: intermedia tra tipo I e III.
Esordio: spesso durante l’infanzia.
Principali riscontri: sintomi neurologici più lievi del tipo I ma più gravi del tipo III.
Tipo III (classico)
Gravità: forma più lieve.
Esordio: di solito intorno a 1 anno di età.
Principali reperti : La capacità di deambulazione limitata può essere preservata. Le funzioni cognitive sono relativamente conservate.
Reperti neurologici comuni a tutte le forme
Reperti oftalmologici
Reperti uditivi e vestibolari
All’esame ABR compare solo il picco I (di origine periferica, coclea/ganglio spirale), mentre i picchi III e V (vie uditive mielinizzate) sono assenti. Timpanogramma di tipo A e DPOAE normali (funzione delle cellule ciliate esterne conservata). Il potenziale miogenico vestibolare evocato cervicale (cVEMP) mostra un allungamento bilaterale delle latenze di P1 e N1 con ampiezza normale, riflettendo una demielinizzazione delle vie vestibolari del tronco encefalico. 4)
Funzione cognitiva (casi di duplicazione PLP1)1)
Gene causale
Il gene PLP1 (Xq22.2) è composto da 7 esoni e codifica per la proteina proteolipidica (PLP1), una proteina principale della guaina mielinica, e per la sua isoforma DM20. 3)
Tipi di mutazione e frequenza
| Tipo di mutazione | Frequenza | Fenotipo tipico |
|---|---|---|
| Duplicazione di PLP1 | 50–75% (più comune) | La maggior parte di tipo classico (tipo III) |
| Mutazione puntiforme (missenso) | Maggior parte dei casi rimanenti | Spesso forma congenita grave |
| Delezione / mutazione nulla | Molto raro | Relativamente lieve |
La dimensione della duplicazione varia da 100 Kb a circa 5 Mb. Le duplicazioni di PLP1 con tre o più copie sono associate a forme più gravi. Anche con lo stesso genotipo, il fenotipo può variare, rendendo la prognosi basata solo sul genotipo poco affidabile. 3)
Fattori di rischio
Il 50% dei figli maschi nati da madri portatrici svilupperà PMD, e il 50% delle figlie femmine sarà portatore. 3) La diagnosi prenatale (SNP array mediante amniocentesi) può confermare la presenza di una duplicazione di PLP1.
Risonanza magnetica (esame di imaging più importante)
Il sistema di punteggio di mielinizzazione RM proposto da Harting et al. valuta 8 item in T2 e 6 item in T1 su una scala da 0 a 2 per regione anatomica (totale 0-27 punti). La valutazione si basa sull’intensità del segnale rispetto alla corteccia, utile per un follow-up obiettivo e standardizzato.
Scala di compromissione funzionale (FDS) : 31 punti (9 aree: istruzione/occupazione, parola, alimentazione, vestizione, eliminazione, scrittura, posizione seduta, deambulazione, respirazione). Utile per quantificare il decorso clinico. Il punteggio FDS1 medio nei casi di duplicazione di PLP1 è 11,5/31 (DS 5,1). 1)
Età alla diagnosi : nella coorte con duplicazione di PLP1, la media è di 5,1 anni (dalla nascita ai 18 anni). 1)
Attualmente non esiste una terapia curativa per la PMD. Il trattamento è principalmente sintomatico e palliativo.
Gestione della spasticità
Gestione dei disturbi nutrizionali e della deglutizione
Gestione della scoliosi
Gestione respiratoria
Riabilitazione e ausili
Varia notevolmente a seconda del tipo. Nel tipo I (congenito) senza intervento è difficile superare l’infanzia, ma con un intervento aggressivo (tracheostomia, gastrostomia) si può sopravvivere fino ai 30 anni. Nel tipo III (classico) è possibile sopravvivere fino ai 70 anni.
Funzione del gene PLP1
PLP1 è espresso principalmente negli oligodendrociti ed è la proteina principale della mielina, costituendo oltre il 50% delle proteine cerebrali. DM20 è un isoforma di splicing alternativo di PLP1, presente in piccole quantità nella mielina del sistema nervoso centrale e periferico. 1)
Meccanismi patogenetici per tipo di mutazione
Mutazione puntiforme (missenso)
Meccanismo più grave: si verifica un misfolding di PLP.
Il passaggio attraverso l’apparato di Golgi è inibito e le proteine si accumulano nel reticolo endoplasmatico (RE), causando disfunzione del RE, apoptosi degli oligodendrociti e danno assonale. L’attivazione della risposta alle proteine non ripiegate (UPR) è coinvolta nella patologia della forma congenita.
Mutazione nulla / delezione
Meccanismo relativamente lieve: Un codone di stop prematuro produce una proteina troncata.
Nessun accumulo nel RE → minore morte degli oligodendrociti → fenotipo lieve.
Mutazione di duplicazione
Meccanismo intermedio: Si verifica una sovraespressione di PLP1.
Interruzione dell’assemblaggio delle zattere di membrana → accumulo di PLP1 insieme a colesterolo e lipidi negli endosomi tardivi/lisosomi → apoptosi degli oligodendrociti maturi e arresto dello sviluppo degli oligodendrociti immaturi. 3)
Significato sistemico della demielinizzazione
Nel sistema nervoso centrale, un singolo oligodendrocita nutre più assoni. A differenza delle cellule di Schwann del nervo periferico, la loro capacità rigenerativa è debole e le leucodistrofie costituiscono un gruppo rappresentativo di malattie demielinizzanti.
Relazione tra reperti uditivi e demielinizzazione
Il picco I dell’ABR (derivante dal ganglio spirale e dalle fibre nervose amieliniche) è normale, ma i picchi III e V (derivanti dalle vie uditive mielinizzate) sono assenti. Ciò riflette direttamente la demielinizzazione della sostanza bianca nella PMD. Il ritardo di latenza del cVEMP è anch’esso dovuto alla demielinizzazione delle vie vestibolari del tronco encefalico. 4)
Macintosh et al. (2023) hanno riportato una nuova malattia genetica, la leucoencefalopatia ipomielinizzante dovuta a una mutazione de novo di EIF2AK2, clinicamente e radiologicamente simile alla PMD. 5) La posizione Ala109 è una mutazione hot spot e la riduzione del livello proteico di EIF2AK2 confermerebbe la patogenicità. È importante la differenziazione dalla PMD.
Xue et al. (2021) hanno dimostrato che la diagnosi prenatale della duplicazione PLP1 mediante SNP array è efficace. 3) Gli SNP array hanno una risoluzione maggiore rispetto all’aCGH e possono rilevare non solo CNV, ma anche UPD, LOH e mosaicismo a basso livello. Per la successiva gravidanza di una madre portatrice, è stata proposta una procedura: amniocentesi (18 settimane) → SNP array → conferma con MLPA.
La scala di disabilità funzionale (FDS) è considerata uno strumento di valutazione essenziale per quantificare il decorso clinico della PMD e per valutare l’efficacia dei futuri interventi terapeutici. La variazione media da FDS1 a FDS2 nei casi di duplicazione PLP1 è -0,7, suggerendo una progressione lenta, ma un chiaro pattern di progressione non è ancora stato stabilito. 1)
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.
