Bệnh Pelizaeus-Merzbacher

Điểm chính trong nháy mắt

Bệnh Pelizaeus-Merzbacher (PMD) là rối loạn giảm myelin hóa di truyền lặn liên kết X do đột biến gen PLP1, chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ nam.
Ba triệu chứng chính là rung giật nhãn cầu, chậm phát triển vận động và co cứng; rung giật nhãn cầu thường được phát hiện là triệu chứng đầu tiên ở độ tuổi trung bình 2-3 tháng.
Các thể bệnh được phân loại thành thể I (bẩm sinh), thể II (trung gian) và thể III (cổ điển), trong đó thể I là nặng nhất.
Nhân đôi gen PLP1 chiếm 50-75% tổng số ca, là dạng đột biến gen phổ biến nhất.
Hiện chưa có phương pháp điều trị triệt để; điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, tập trung vào kiểm soát co cứng, dinh dưỡng và phục hồi chức năng.
Tiên lượng sống cho thể I (có can thiệp) là đến độ tuổi 30, và thể III (cổ điển) có thể sống đến độ tuổi 70.

1. Bệnh Pelizaeus-Merzbacher là gì?

Bệnh Pelizaeus-Merzbacher (PMD) là một bệnh loạn dưỡng chất trắng giảm myelin (hypomyelinating leukodystrophy) di truyền lặn liên kết X do đột biến gen PLP1. Bộ ba triệu chứng chính là rung giật nhãn cầu, chậm phát triển vận động và co cứng.

Lịch sử

Năm 1885, Friedrich Pelizaeus đã xác định bệnh này ở 5 bé trai trong một gia đình người Đức. Năm 1910, Ludwig Merzbacher đã kiểm tra lại cùng gia đình đó và mô tả bệnh lý thần kinh của 14 người mắc bệnh. ¹⁾

Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc trên toàn thế giới: 1 trên 90.000 đến 1 trên 750.000 người
Hoa Kỳ: 1,9 trên 100.000 người
Một ước tính khác về tỷ lệ mắc ở bé trai: 1 trên 200.000 đến 500.000 người ²⁾

Kiểu di truyền và loại đột biến

Di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X, chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới. Nữ giới thường là người mang gen không triệu chứng. Nhân đôi gen PLP1 (duplication) chiếm 50-75% tổng số ca PMD, là đột biến phổ biến nhất. ¹⁾ Phần lớn các trường hợp còn lại là đột biến điểm, rất ít là mất đoạn.

Q Bệnh Pelizaeus-Merzbacher hiếm gặp đến mức nào?

Tỷ lệ mắc bệnh trên toàn thế giới ước tính từ 1/90.000 đến 1/750.000 người, là một bệnh cực kỳ hiếm gặp. Riêng ở trẻ em trai, ước tính 1/200.000 đến 500.000. ²⁾

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Nhiều triệu chứng xuất hiện trước 2 tuổi và thường được cha mẹ phát hiện đầu tiên.

Rung giật nhãn cầu: Triệu chứng được phát hiện sớm nhất. Được ghi nhận là triệu chứng khởi phát ở 68,8% (11/16) trường hợp nhân đôi gen PLP1, với tuổi khởi phát trung bình là 3,1 tháng (từ sơ sinh đến 12 tháng). ¹⁾ Trong một nhóm thuần tập gồm 111 bệnh nhân Trung Quốc, 99,1% có biểu hiện rung giật nhãn cầu. ¹⁾
Chậm phát triển vận động: Tất cả trẻ em bị ảnh hưởng đều có chậm phát triển cả về vận động và ngôn ngữ. ¹⁾ Không có trẻ nào trong nhóm lặp đoạn PLP1 có thể tự đi lại, và 94% phải sử dụng xe lăn thường xuyên. ¹⁾
Rối loạn ăn uống: 63% (10/16) trường hợp nhân đôi PLP1 có vấn đề về ăn uống, và trào ngược dạ dày thực quản gặp ở 40% (6/15) trường hợp. ¹⁾
Triệu chứng khởi phát của thể bẩm sinh (thể I): Suy hô hấp, thở rít (stridor), khó bú, và chậm tăng cân (failure to thrive) ngay sau sinh. ²⁾

Dấu hiệu lâm sàng (Những dấu hiệu bác sĩ phát hiện khi khám)

Phân loại PMD (3 thể)

Thể I (bẩm sinh)

Mức độ nặng: Thể nặng nhất.

Khởi phát: Triệu chứng xuất hiện từ khi sinh.

Dấu hiệu chính: Không thể đi hoặc nói. Suy giảm nhận thức nghiêm trọng. Cơn động kinh. Thở rít thanh quản, liệt hầu họng, suy hô hấp.

Thể II (trung gian)

Mức độ nghiêm trọng: Giữa loại I và loại III.

Khởi phát: Thường khởi phát ở giai đoạn trẻ sơ sinh.

Dấu hiệu chính: Triệu chứng thần kinh nhẹ hơn loại I nhưng nặng hơn loại III.

Loại III (Cổ điển)

Mức độ nghiêm trọng: Loại nhẹ nhất.

Khởi phát: Thường khởi phát vào khoảng 1 tuổi.

Các dấu hiệu chính: Có thể duy trì khả năng đi lại hạn chế. Chức năng nhận thức tương đối được bảo tồn.

Các dấu hiệu thần kinh chung cho tất cả các thể

Giảm trương lực cơ: Được báo cáo ở tất cả các trường hợp.¹⁾
Vẹo cột sống, run, run đầu (titubation), mất điều hòa

Các dấu hiệu nhãn khoa

Rung giật nhãn cầu ngang và xoay: Trong loạt ca bệnh Colombia (7 ca), rung giật nhãn cầu ngang 57% và xoay 43%.
Thị lực không gian kém và Thị trường kém
Phì đại thần kinh thị giác: Quan sát thấy trên MRI ở một số trường hợp
Giảm phản xạ tiền đình-mắt (VOR)

Kết quả thính giác và tiền đình

Trong xét nghiệm ABR, chỉ có sóng I (xuất phát từ ốc tai và hạch xoắn ốc) xuất hiện, trong khi sóng III và V (xuất phát từ đường thính giác có myelin) không có. Đo nhĩ lượng loại A và DPOAE bình thường (chức năng tế bào lông ngoài được bảo tồn). Trong điện thế gợi cơ tiền đình cổ (cVEMP), ghi nhận thời gian tiềm tàng của P1 và N1 kéo dài với biên độ bình thường, phản ánh sự khử myelin của đường tiền đình thân não. ⁴⁾

Chức năng nhận thức (trong trường hợp nhân đôi PLP1)¹⁾

Tất cả bệnh nhân đều có thể nhận biết tên và thực hiện mệnh lệnh hai bước
93% có thể gọi tên hai đồ vật trong phòng
69% có thể đọc (mức độ khác nhau nhiều giữa các cá nhân)

Q Triệu chứng đầu tiên được nhận thấy là gì?

Trong 68,8% trường hợp nhân đôi PLP1, rung giật nhãn cầu được ghi nhận là triệu chứng khởi phát, với độ tuổi phát hiện trung bình là 3,1 tháng. ¹⁾ Rung giật nhãn cầu xuất hiện từ khi sinh đến 12 tháng tuổi, và rung giật nhãn cầu ở giai đoạn sơ sinh sớm là dấu hiệu quan trọng của bệnh này.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen gây bệnh

Gen PLP1 (Xq22.2) gồm 7 exon mã hóa protein proteolipid chính (PLP1) và đồng dạng DM20 của nó, là các protein chính của bao myelin. ³⁾

Loại đột biến và tần suất

Loại đột biến	Tần suất	Kiểu hình điển hình
Nhân đôi PLP1	50–75% (phổ biến nhất)	Hầu hết là dạng cổ điển (loại III)
Đột biến điểm (sai nghĩa)	Phần lớn còn lại	Thường là dạng bẩm sinh nặng
Mất đoạn / đột biến null	rất ít	Tương đối nhẹ

Kích thước lặp đoạn từ 100 Kb đến khoảng 5 Mb. Lặp đoạn PLP1 từ ba bản sao trở lên liên quan đến thể bệnh nặng hơn. Ngay cả với cùng một kiểu gen, kiểu hình vẫn có sự khác biệt, do đó dự đoán tiên lượng chỉ dựa trên kiểu gen là không đáng tin cậy. ³⁾

Yếu tố nguy cơ

Trẻ nam có mẹ mang gen bệnh (trong lần mang thai tiếp theo, 50% trẻ nam sẽ mắc PMD, 50% trẻ nữ sẽ là người mang gen) ³⁾
Tiền sử gia đình

Q Nếu mẹ là người mang gen, nguy cơ di truyền cho đứa con tiếp theo là bao nhiêu?

50% trẻ trai sinh ra từ mẹ mang gen sẽ phát triển PMD, và 50% trẻ gái sẽ là người mang gen. ³⁾ Chẩn đoán trước sinh (SNP array qua chọc ối) có thể kiểm tra sự hiện diện của nhân đôi PLP1.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán hình ảnh

MRI (Xét nghiệm hình ảnh quan trọng nhất)

Ảnh T2-weighted: Tín hiệu cao lan rộng (bao trong sau, thị giác phóng xạ, vành tia). Chất trắng cho thấy tín hiệu cao so với chất xám.
Ảnh T1-weighted: Chất trắng có tín hiệu đồng mức so với chất xám
Mỏng thể chai · Teo nhẹ thùy nhộng tiểu não · Giảm sản tiểu não
MRS: Tăng NAA và giảm choline (gợi ý giảm myelin hóa) ⁴⁾
CT: Giảm tỷ trọng chất trắng và teo não tiến triển

Hệ thống tính điểm myelination trên MRI do Harting và cộng sự đề xuất chấm điểm 8 mục trên ảnh T2 và 6 mục trên ảnh T1 theo thang 0-2 cho từng vùng giải phẫu (tổng 0-27 điểm). Đánh giá dựa trên cường độ tín hiệu so với vỏ não, hữu ích cho đánh giá khách quan và tiêu chuẩn hóa trong theo dõi.

Xét nghiệm di truyền

MLPA: Có thể phát hiện tất cả 7 exon của PLP1, độ tin cậy cao
Microarray nhiễm sắc thể (aCGH): Phát hiện biến thể số lượng bản sao (CNV)
Mảng SNP: Độ phân giải cao hơn aCGH. Ngoài CNV, còn có thể phát hiện UPD, LOH và khảm mức độ thấp. Có thể sử dụng cho chẩn đoán trước sinh³⁾
FISH và PCR kỹ thuật số giọt (ddPCR)

Xét nghiệm điện sinh lý

ABR: chỉ xuất hiện đỉnh I, không có đỉnh III và V là dấu hiệu đặc trưng của PMD. Ở các bệnh giống PMD (PMLD), ABR bình thường, là điểm phân biệt. ⁴⁾ Cần ABR chẩn đoán, không phải ABR sàng lọc.
VEP và điện võng mạc đồ (ERG): cho thấy bất thường nặng ở các trường hợp liên quan đến viêm giác mạc do acanthamoeba EIF2 2 ⁵⁾

Thang điểm rối loạn chức năng (FDS): 31 điểm (9 lĩnh vực: giáo dục/việc làm, nói, ăn, mặc, bài tiết, viết, ngồi, đi, thở). Hữu ích để định lượng diễn tiến lâm sàng. Điểm FDS1 trung bình ở các trường hợp nhân đôi PLP1 là 11,5/31 (SD 5,1). ¹⁾

Tuổi chẩn đoán: Tuổi chẩn đoán trung bình ở nhóm nhân đôi PLP1 là 5,1 tuổi (từ sơ sinh đến 18 tuổi). ¹⁾

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh giống PMD (PMLD): Phân biệt với PMD vì ABR bình thường
Liệt cứng hai chi dưới type 2 (SPG2): Liệt cứng hai chi dưới tiến triển chậm do đột biến PLP1
Bệnh não chất trắng liên quan đến EIF2 viêm giác mạc do acanthamoeba 2 (hội chứng LEUDEN): Tương tự PMD về mặt lâm sàng và hình ảnh học, nhưng do đột biến de novo ở EIF2 viêm giác mạc do acanthamoeba 2. Chỉ 10 trường hợp được báo cáo trong y văn⁵⁾
Loạn dưỡng chất trắng chuyển sắc · Loạn dưỡng chất trắng tuyến thượng thận

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để cho PMD. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ.

Xử trí co cứng

Thuốc giãn cơ xương như baclofen, diazepam và tizanidine

Xử trí các vấn đề về dinh dưỡng và nuốt

Liệt hầu họng và rối loạn nuốt: Nuôi ăn qua ống thông dạ dày (gastrostomy)
Các trường hợp nặng thể bẩm sinh (thể I): Có thể thực hiện mở khí quản (tracheostomy)²⁾

Xử trí cong vẹo cột sống

Vật lý trị liệu

Quản lý hô hấp

Ở thể bẩm sinh, có nguy cơ suy hô hấp. Một số trường hợp sử dụng hỗ trợ thở không xâm lấn. Chưa có báo cáo về trường hợp phụ thuộc máy thở trong nhóm lặp đoạn PLP1. ¹⁾

Phục hồi chức năng và dụng cụ hỗ trợ

Trong khảo sát người chăm sóc, “cải thiện khả năng vận động” và “giao tiếp” được nêu là mục tiêu điều trị quan trọng nhất.
Sử dụng thiết bị giao tiếp ¹⁾
94% sử dụng xe lăn thường xuyên, 38% sử dụng dụng cụ chỉnh hình thường xuyên ¹⁾

Q Tiên lượng sống với điều trị hiện tại là bao nhiêu?

Khác nhau nhiều tùy thể bệnh. Ở thể I (bẩm sinh), không can thiệp khó qua thời thơ ấu, nhưng với can thiệp tích cực (mở khí quản, mở thông dạ dày) có thể sống đến 30 tuổi. Ở thể III (cổ điển), có thể sống đến 70 tuổi.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế bệnh sinh chi tiết

Chức năng của gen PLP1

PLP1 được biểu hiện chủ yếu ở tế bào ít nhánh (oligodendrocyte) và là protein chính của myelin, chiếm hơn 50% protein não. DM20 là dạng đồng phân cắt nối thay thế của PLP1 và là thành phần nhỏ của myelin trong hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. ¹⁾

Cơ chế bệnh sinh theo loại đột biến

Đột biến điểm (sai nghĩa)

Cơ chế nặng nhất: Xảy ra hiện tượng gấp cuộn sai của protein PLP.

Sự di chuyển qua bộ máy Golgi bị ức chế và tích tụ trong lưới nội chất (ER), gây rối loạn chức năng ER → chết theo chương trình của tế bào oligodendrocyte và tổn thương sợi trục. Sự hoạt hóa của phản ứng protein chưa gấp (UPR) tham gia vào cơ chế bệnh sinh của thể bẩm sinh.

Đột biến vô hiệu / mất đoạn

Cơ chế tương đối nhẹ: Protein bị cắt ngắn được tạo ra do mã kết thúc sớm.

Không tích tụ trong ER → ít chết tế bào oligodendrocyte hơn → kiểu hình nhẹ.

Đột biến lặp đoạn

Cơ chế trung gian: Xảy ra sự biểu hiện quá mức của PLP1.

Phá vỡ lắp ráp bè màng → tích tụ PLP1 cùng cholesterol và lipid trong nội bào muộn/lysosome → apoptosis của tế bào oligodendrocyte trưởng thành và ngừng phát triển của tế bào oligodendrocyte chưa trưởng thành. ³⁾

Ý nghĩa toàn thân của quá trình khử myelin

Trong hệ thần kinh trung ương, một tế bào oligodendrocyte nuôi dưỡng nhiều sợi trục. Khác với tế bào Schwann ở thần kinh ngoại biên, khả năng tái tạo của chúng yếu, và loạn dưỡng chất trắng là một nhóm bệnh khử myelin điển hình.

Mối quan hệ giữa kết quả thính giác và khử myelin

Đỉnh I của ABR (từ hạch xoắn ốc và sợi thần kinh không myelin) bình thường, nhưng đỉnh III và V (từ đường dẫn truyền thính giác có myelin) vắng mặt. Điều này phản ánh trực tiếp tình trạng khử myelin chất trắng trong PMD. Kéo dài tiềm thời của cVEMP cũng do khử myelin đường dẫn truyền tiền đình thân não. ⁴⁾

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen và liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử

Hệ thống CRISPR-Cas9: Ức chế biểu hiện PLP1 trên mô hình chuột, cho thấy kiểu hình tương tự dạng nhẹ
Ức chế PLP1 (ức chế protein proteolipid) : Đã được báo cáo là cứu mô hình chuột mắc PMD ²⁾
Lonaprisan: Thuốc đối kháng thụ thể progesterone. Làm giảm biểu hiện PLP1

Can thiệp dinh dưỡng và thuốc

Curcumin: Cho thấy kết quả khả quan trên mô hình chuột, nhưng thử nghiệm mở trên 9 bệnh nhân PMD (với công thức sinh khả dụng cao) không ghi nhận hiệu quả điều trị đáng kể sau 12 tháng
Chế độ ăn giàu cholesterol: Cho thấy kéo dài tuổi thọ của tế bào oligodendrocyte trên mô hình chuột
Chế độ ăn ketogenic (nhiều chất béo, ít carbohydrate): Cho thấy thúc đẩy tái tạo tế bào oligodendrocyte trên mô hình chuột

Các liệu pháp mới dự kiến thử nghiệm

Thuốc điều chỉnh stress lưới nội chất
Thuốc thải sắt
Liệu pháp ức chế RNA
Ghép tế bào tiền thần kinh đệm

Bệnh não chất trắng liên quan đến EIF2AK2 (Hội chứng LEUDEN)

Macintosh và cộng sự (2023) đã báo cáo một bệnh não chất trắng giảm myelin do đột biến de novo ở EIF2AK2 như một bệnh di truyền mới tương tự về mặt lâm sàng và X quang với PMD. ⁵⁾ Alanine ở vị trí 109 là đột biến điểm nóng, và sự giảm mức protein EIF2AK2 được cho là hỗ trợ tính gây bệnh. Việc phân biệt với PMD là quan trọng.

Tiến bộ trong Công nghệ Chẩn đoán và Đánh giá

Xue và cộng sự (2021) đã chứng minh hiệu quả của việc sử dụng SNP array trong chẩn đoán trước sinh cho nhân đôi gen PLP1.³⁾ SNP array có độ phân giải cao hơn aCGH và có thể phát hiện không chỉ CNV mà còn UPD, LOH và khảm mức độ thấp. Quy trình được đề xuất cho lần mang thai tiếp theo của người mẹ mang gen là chọc ối (tuần 18) → SNP array → xác nhận bằng MLPA.

Thang đo Rối loạn Chức năng (FDS) là công cụ đánh giá định lượng diễn tiến lâm sàng của PMD và được coi là cần thiết để đánh giá hiệu quả của các can thiệp điều trị trong tương lai. Sự thay đổi trung bình từ FDS1 sang FDS2 trong các trường hợp nhân đôi PLP1 là -0,7, cho thấy tiến triển chậm, nhưng mô hình tiến triển rõ ràng vẫn chưa được thiết lập.¹⁾

8. Tài liệu tham khảo

Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.