Bệnh mất điều hòa Friedreich (Friedreich Ataxia; FRDA) là một bệnh di truyền tiến triển ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương và ngoại biên. Đây là bệnh mất điều hòa di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường phổ biến nhất ở người da trắng.
Năm 1863, Nikolaus Friedreich đã báo cáo các trường hợp mất điều hòa khởi phát sớm, vẹo cột sống và thoái hóa tim gia đình. Sau đó, Pierre Marie đã phân biệt FRDA với các bệnh mất điều hòa khác, thiết lập khái niệm bệnh.
Về mặt dịch tễ học, tỷ lệ mắc bệnh thay đổi đáng kể theo khu vực, được báo cáo từ 1:20.000 đến 1:750.000. Ở người châu Âu, tỷ lệ mắc khoảng 1:21.0001), trên toàn thế giới ước tính 1:40.0002) đến 1:50.0003). Tần suất người mang gen bệnh khoảng 1/701). Bệnh phổ biến hơn ở miền nam nước Pháp, miền bắc Tây Ban Nha và Ireland, nhưng thấp hơn ở Scandinavia và Nga. Ở châu Phi cận Sahara và Đông bán cầu, tần suất thậm chí còn thấp hơn, nhưng đã có báo cáo xác nhận di truyền ở Tây Phi (dòng họ Tuareg có hôn nhân cận huyết ở Mali)3).
Phương thức di truyền là lặn trên nhiễm sắc thể thường, tỷ lệ mắc bệnh ở nam và nữ tương đương nhau. Tuổi khởi phát điển hình trung bình là 15,5 tuổi, hầu hết khởi phát trước 25 tuổi. Phần lớn khởi phát ở độ tuổi 8–152). Tuổi thọ trung bình là 39 tuổi, nguyên nhân tử vong chính là bệnh cơ tim2).
QBệnh mất điều hòa Friedreich xảy ra thường xuyên như thế nào?
A
Đây là bệnh mất điều hòa di truyền phổ biến nhất ở người da trắng, với tỷ lệ mắc thay đổi theo khu vực, từ 1:20.000 đến 1:750.000. Ở châu Âu, ước tính khoảng 1 trên 21.000 người1), và trên toàn thế giới là 1 trên 40.000 đến 50.000 người2)3). Tần suất người mang gen bệnh khoảng 1/701).
Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.
Triệu chứng thị giác: Một số bệnh nhân bị giảm thị lực và độ nhạy tương phản, nhưng phần lớn không có triệu chứng thị giác rõ rệt ở giai đoạn đầu.
Tiến triển của triệu chứng vận động khác nhau ở mỗi người, nhưng trung bình khoảng 8 năm sau triệu chứng đầu tiên, bệnh nhân không thể đi lại độc lập và cần xe lăn sau 11–15 năm. Có báo cáo cho thấy bệnh nhân có số lần lặp GAA dài cần xe lăn sau 5 năm 3).
Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ phát hiện khi khám)
Dáng đi mất điều hòa: Dáng đi không vững theo mọi hướng. Kèm theo rối loạn đo lường, giảm trương lực, khó thực hiện động tác đối nghịch liên tiếp và rối loạn phối hợp vận động 1).
Mất phản xạ gân sâu: Mất phản xạ gân bánh chè và gân Achilles là tiêu chí bắt buộc trong tiêu chuẩn chẩn đoán Harding. Mất phản xạ chi trên cũng thường gặp. Một số trường hợp có thể có tăng phản xạ, co cứng và dáng đi kéo cắt kéo 3).
Dấu hiệu Babinski: Xuất hiện phản ứng duỗi ngón chân cái khi kích thích lòng bàn chân.
Biến dạng xương: Vẹo cột sống (xuất hiện sớm), bàn chân khoèo (pes cavus), gù thắt lưng3).
Biến chứng toàn thân: Bệnh cơ tim phì đại (lên đến 63%), đái tháo đường (5–40%)2).
Giật sóng vuông (square-wave jerks): Các cử động mắt không tự chủ, xung động xen vào khi cố định.
Rối loạn vận động theo dõi: Theo dõi mục tiêu bị gián đoạn (bất thường pursuit).
Rối loạn đo lường giật nhãn cầu (saccadic dysmetria): Xuất hiện giật nhãn cầu quá mức hoặc thiếu hụt.
Teo thị thần kinh: Phát hiện qua soi đáy mắt. Dấu hiệu nhãn khoa xuất hiện ở tối đa 30% bệnh nhân.
Giảm độ dày RNFL: Phát hiện qua OCT. Tương quan trực tiếp với giảm thị lực và độ nhạy tương phản.
Khiếm khuyết thị trường: Khiếm khuyết thị trường giai đoạn đầu tiến triển đồng tâm từ ngoại vi. Liên quan đến mất RNFL ghi nhận trên OCT.
QCác triệu chứng về mắt có nhất thiết xuất hiện không?
A
Trong FRDA, có tới 30% bệnh nhân xuất hiện dấu hiệu về mắt, nhưng nhiều bệnh nhân giai đoạn đầu không có triệu chứng chủ quan về thị giác. Teo thần kinh thị giác, giảm độ dày RNFL và rối loạn vận động nhãn cầu được phát hiện qua khám khách quan và tương quan trực tiếp với giảm thị lực và độ nhạy tương phản. Khuyến cáo khám mắt định kỳ.
Nguyên nhân của FRDA là sự kéo dài đoạn lặp lại 3 base GAA trong intron 1 của gen FXN (frataxin) trên nhiễm sắc thể số 9. 96% trường hợp là đồng hợp tử về sự kéo dài gây bệnh hai alen 1). Các trường hợp còn lại là dị hợp tử phức hợp giữa kéo dài GAA và đột biến điểm, hoặc giữa kéo dài GAA và mất đoạn trong gen/toàn bộ gen 1).
Mối quan hệ giữa số lần lặp GAA và bệnh được trình bày dưới đây.
Số lần lặp GAA càng dài thì tuổi khởi phát càng sớm và bệnh càng nặng. Ở bệnh nhân có số lần lặp allele rất dài 999/766, bệnh khởi phát lúc 11 tuổi và cần xe lăn trong vòng 5 năm (nhanh hơn mức trung bình 10 năm) 3). Sự gián đoạn (interruption) trong trình tự lặp có thể làm chậm tuổi khởi phát 1).
Dị hợp tử phức hợp (intragenic deletion + GAA expansion) được cho là có xu hướng khởi phát sớm hơn, tiến triển nhanh hơn và bệnh cơ tim nặng hơn so với lưỡng hợp tử mở rộng (biallelic expansion), nhưng cũng có báo cáo về các trường hợp có diễn biến điển hình 1).
Hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ mắc bệnh do đặc tính di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường2)3). Bệnh phổ biến hơn ở các quần thể có tổ tiên châu Âu.
QNếu xét nghiệm di truyền cho kết quả đồng hợp tử, liệu có khả năng là dị hợp tử phức hợp không?
A
Phân tích đoạn PCR và TP-PCR không thể phát hiện mất đoạn trong gen, do đó hiện tượng mở rộng hai alen (biallelic expansion) có thể thực sự là sự kết hợp giữa mở rộng GAA và mất đoạn nội gen 1). Xét nghiệm bổ sung bằng MLPA (Khuếch đại đầu dò phụ thuộc nối đa mồi) và xét nghiệm mẫu của cha mẹ là cần thiết để tư vấn di truyền chính xác.
Khởi phát trước 25 tuổi, mất điều hòa dáng đi và tứ chi tiến triển, mất phản xạ gân bánh chè và gân Achilles, hình ảnh thoái hóa sợi trục, rối loạn phát âm (sau 5 năm khởi phát)
Dấu hiệu bổ sung (≥66%)
Vẹo cột sống, yếu cơ chi dưới do tổn thương bó tháp, mất phản xạ chi trên, mất cảm giác sợi thần kinh dày, điện tâm đồ bất thường
Khác (<50%)
Rung giật nhãn cầu, teo thị thần kinh, giảm thính lực, teo cơ xa, bàn chân khoèo, đái tháo đường
PCR + TP-PCR: Khuếch đại trình tự lặp GAA ở intron 1, phát hiện alen mở rộng.
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Cần thiết để chẩn đoán mất đoạn/lặp đoạn không phát hiện được bằng phân tích mảnh hoặc TP-PCR1). Bổ sung để loại trừ khả năng biallelic expansion biểu kiến là dị hợp tử phức hợp.
Phân tích Southern blot: Kết hợp với PCR cho phép chẩn đoán với độ chính xác trên 99%3).
Xét nghiệm mẫu của cha mẹ: Cần thiết cho tư vấn di truyền chính xác1).
Biểu hiện bệnh lý thần kinh cảm giác với đặc điểm mất điện thế hoạt động thần kinh cảm giác (SNAP). Kiểu bệnh lý đa dây thần kinh cảm giác sợi trục là đặc trưng3).
Điện nhãn đồ (EOG): Dùng để phân tích định tính và định lượng vận động nhãn cầu. Đánh giá các thông số: giật nhãn cầu do thị giác (thời gian tiềm tàng và biên độ), vận động bám đuổi (độ lợi ở các tốc độ mục tiêu khác nhau), phản xạ tiền đình-nhãn cầu (VOR) (độ lợi ở các vận tốc góc đầu khác nhau), và cố định (phân tích dạng sóng rung giật nhãn cầu, thời gian tiềm tàng sóng vuông).
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đo định lượng độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL). Có thể xác nhận tương quan với giảm thị lực và độ nhạy tương phản.
Đo thị trường: Đánh giá kiểu khuyết thị trường tiến triển đồng tâm từ ngoại vi.
Soi đáy mắt: Kiểm tra sự hiện diện của teo thị giác.
Điện tâm đồ và siêu âm tim: Đánh giá bệnh cơ tim, độ dày thành thất trái, phân suất tống máu và chức năng tâm trương2). Cần theo dõi định kỳ.
Xét nghiệm liên quan đến đường huyết2): Đường huyết lúc đói, HbA1c, C-peptide, insulin lúc đói, tự kháng thể đảo tụy (GAD65, IA-2, ZnT8), HOMA2-IR, HOMA2-%B để phát hiện sớm và phân loại bệnh đái tháo đường.
Thang đánh giá lâm sàng: FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), ICARS, SARA để đánh giá định lượng triệu chứng thần kinh2). Với SARA, mức độ xấu đi tự nhiên được báo cáo là 0,77 điểm mỗi năm (SE 0,06)2).
MRI não và tủy sống: Đánh giá teo tiểu não (có trường hợp xuất hiện sau 3 năm khởi phát3)) và các dấu hiệu thoái hóa tủy sống.
Quản lý vẹo cột sống: Vẹo nhẹ đến trung bình dùng nẹp chỉnh hình. Vẹo nặng cân nhắc phẫu thuật.
Quản lý bàn chân khoét**: Tiêm độc tố botulinum vào cơ bụng chân, kéo giãn gân Achilles để cải thiện khả năng vận động.
Phục hồi chức năng**: Duy trì chức năng bằng vật lý trị liệu, hoạt động trị liệu và ngôn ngữ trị liệu.
Nhãn khoa
Chăm sóc thị lực kém**: Sử dụng kính lúp, điều chỉnh ánh sáng và hướng dẫn sinh hoạt cho bệnh nhân có triệu chứng thị giác do teo thần kinh thị giác và teo võng mạc.
Điều trị triệu chứng rối loạn vận động nhãn cầu**: Đối với rung giật nhãn cầu phụ thuộc tư thế, sử dụng kính lăng kính (thêm độ lăng kính bằng nhau cho cả hai mắt theo hướng tư thế làm nặng thêm). Đối với rung giật nhãn cầu dọc, rung giật nhãn cầu thay đổi hướng theo chu kỳ, và lẫn lộn vận động nhãn cầu xung động, dùng thuốc chủ vận GABA_B.
Đơn thuốc mẫu (thuốc chủ vận GABA_B) **: 3-6 viên Gabaron (5 mg), chia 1-3 lần.
Bệnh đái tháo đường kèm theo FRDA có nguyên nhân cơ bản là rối loạn chức năng ty thể, do đó cần thận trọng khi lựa chọn thuốc2).
Thuốc cần tránh: Metformin và thiazolidinedione ức chế phức hợp I ty thể nên tránh sử dụng2). Sulfonylurea có nguy cơ gây stress tế bào beta và hạ đường huyết.
Thuốc hạ đường huyết được khuyến cáo: Thuốc ức chế DPP-4 (ví dụ: sitagliptin 100 mg/ngày) và chất tương tự GLP-1 được ưu tiên2). Imeglimin (500 mg x 2/ngày) có thể hữu ích như một thuốc hạ đường huyết mới nhắm vào chức năng ty thể2).
Liệu pháp insulin: Bắt đầu với liều 0,5 U/kg/ngày2).
Liệu pháp hỗ trợ nhắm vào ty thể: Phối hợp L-carnitine 500 mg/ngày, CoQ10 100 mg/ngày và vitamin E 400 IU/ngày đã được báo cáo2).
Trong một báo cáo ca bệnh sử dụng phác đồ trên, HbA1c cải thiện từ 13,3% xuống 8,4% (sau 17 tháng) và sau đó xuống 6,9% (thêm 19 tháng), ICARS giảm từ 85 xuống 71, cải thiện 14 điểm2).
QPhương pháp điều trị nào phù hợp cho bệnh đái tháo đường kèm bệnh mất điều hòa Friedreich?
A
Do rối loạn chức năng ty thể là nguyên nhân cơ bản, nên tránh metformin và nhóm thiazolidinedione 2). Thuốc ức chế DPP-4 (như sitagliptin) và chất tương tự GLP-1 được khuyến cáo. Các liệu pháp hỗ trợ nhắm vào ty thể như L-carnitine, CoQ10, vitamin E cũng có thể hữu ích 2).
Frataxin là protein nằm ở màng trong ty thể. Nó tham gia vào chuyển hóa sắt (dự trữ sắt, lắp ráp cụm sắt-lưu huỳnh) và cần thiết cho chức năng bình thường của chuỗi hô hấp ty thể 1).
Sự kéo dài của trình tự lặp GAA gây ra sự im lặng phiên mã (transcriptional silencing), làm giảm mức mRNA FXN 1). Khi thiếu hụt frataxin, các hậu quả sau xảy ra.
Tích tụ sắt trong ty thể: do suy giảm chức năng xử lý sắt.
Giảm sản xuất ATP: do rối loạn chức năng phức hợp chuỗi hô hấp2).
Thiếu hụt frataxin làm thay đổi nồng độ sắt nội bào, khiến tế bào hạch võng mạc (RGC) dễ bị tổn thương do stress oxy hóa. Có đến 30% bệnh nhân FA có biểu hiện nhãn khoa. Cả mạch não-thân não-tiểu não và dây thần kinh thị giác đều bị tổn thương. Giảm độ dày RNFL tương quan trực tiếp với giảm thị lực và độ nhạy tương phản; khiếm khuyết thị trường ban đầu tiến triển đồng tâm từ ngoại vi liên quan đến mất RNFL được ghi nhận trên OCT.
Rối loạn chức năng ty thể là nguyên nhân cơ bản của bệnh đái tháo đường liên quan đến FRDA 2).
Rối loạn chức năng tế bào beta: Sản xuất ATP bị suy giảm dẫn đến giảm tiết insulin và cuối cùng là mất tế bào beta.
Rối loạn điều hòa tiết tế bào alpha: Tăng glucagon máu nghịch lý khi tăng đường huyết và đáp ứng glucagon không đủ khi hạ đường huyết 2).
Cơ chế kháng insulin: Giảm hấp thu glucose do suy giảm phosphoryl hóa oxy hóa ở cơ xương, tích tụ mỡ lạc chỗ ở gan và cơ do rối loạn chuyển hóa lipid, suy giảm tín hiệu insulin do viêm mạn tính và stress oxy hóa, sản xuất glucose gan bất thường do rối loạn thần kinh tự chủ, và suy giảm chuyển hóa thứ phát do bất động và teo cơ vì mất điều hòa vận động 2).
Người mang đột biến mất đoạn nội gen (intragenic deletion) có xu hướng khởi phát sớm hơn, tiến triển nhanh hơn và bệnh cơ tim nặng hơn so với người có lặp đoạn hai alen (biallelic expansion)1). Nếu đột biến mất đoạn loại bỏ codon khởi đầu, quá trình sản xuất protein sẽ hoàn toàn biến mất1).
QTại sao bệnh mất điều hòa Friedreich lại gây ra các triệu chứng về mắt?
A
Rối loạn chuyển hóa sắt và stress oxy hóa do thiếu hụt frataxin gây tổn thương tế bào hạch võng mạc. Sự giảm độ dày lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) tương quan trực tiếp với suy giảm thị lực và độ nhạy tương phản, gây ra khiếm khuyết thị trường tiến triển đồng tâm từ vùng ngoại vi. Ngoài ra, tổn thương các mạch não thân não và tiểu não cũng gây ra các bất thường vận động mắt như rung giật nhãn cầu, rối loạn vận động theo dõi mắt và rối loạn đo lường giật mắt (saccade).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Thử nghiệm lâm sàng của Cooper et al. (2008) báo cáo rằng liệu pháp kết hợp CoQ10 và vitamin E cải thiện đáng kể điểm ICARS trong suốt 2 năm2).
Thử nghiệm chéo ngẫu nhiên có đối chứng giả dược của Schöls et al. (2005) cho thấy việc bổ sung L-carnitine cải thiện đáng kể sản xuất ATP ty thể2).
Sureshkumar et al. (2025) đã điều trị cho một phụ nữ 32 tuổi mắc bệnh tiểu đường liên quan đến FA bằng phác đồ kết hợp insulin, sitagliptin, L-carnitine, CoQ10, vitamin E, vitamin hướng thần kinh và imeglimin2). HbA1c cải thiện từ 13,3% xuống 8,4% sau 17 tháng và xuống 6,9% sau 19 tháng; ICARS cải thiện 14 điểm từ 85 xuống 71 (HOMA2-IR: 4,5→1,2; HOMA2-%B: 5→60; MAGE: 120→70 mg/dL; CV: 43%→34,9%). Trong khi lịch sử tự nhiên theo thang SARA dự đoán mức xấu đi khoảng 2,31 điểm trong 3 năm, bệnh nhân này cho thấy độ lệch dương khoảng 16 điểm. Đây được coi là trường hợp đầu tiên báo cáo đạt được đồng thời ổn định đường huyết lâu dài và cải thiện mất điều hòa.
Imeglimin được cho là hoạt động thông qua cải thiện hoạt động chuỗi hô hấp, giảm stress oxy hóa và tăng tổng hợp ATP/NAD+2).
Liệu pháp vector AAV: Thử nghiệm lâm sàng AAVrh.10hFXN nhằm đưa gen FXN bình thường vào tim và hệ thần kinh đang được tiến hành, cho thấy cải thiện sớm biểu hiện FXN và các dấu ấn bệnh (Munoz-Zuluaga et al. 2023)2).
CRISPR-Cas9: Nhằm loại bỏ trình tự lặp GAA, đang được nghiên cứu trên tế bào và mô hình chuột YG8R (Ouellet et al. 2017)2).
Thách thức: Cần kiểm soát đáp ứng miễn dịch và thiết lập phương pháp phân phối gen an toàn2).
Aguilera và cộng sự (2023) đã xác định một đoạn mất nội gen mới bao gồm vùng 5’UTR và exon 1-2 của gen FXN thông qua xét nghiệm mẫu của cha mẹ bệnh nhân được cho là có sự kéo dài biallelic 1). Cho đến nay, chỉ có 10 trường hợp mất đoạn nội gen được báo cáo trong y văn, nhưng thực tế có thể có tần suất cao hơn. Phân tích gen bổ sung bằng MLPA và tiêu chuẩn hóa xét nghiệm mẫu của cha mẹ được coi là những thách thức trong tương lai.
Báo cáo về trường hợp đầu tiên được xác nhận ở Tây Phi cho thấy sự cần thiết của các nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn trên nhiều nền tảng dân tộc và địa lý khác nhau3). Việc xác định các biến thể điều chỉnh bệnh có thể trở thành mục tiêu điều trị trong tương lai.
Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
