Hội chứng Mất thính lực, Loạn trương lực cơ và Bệnh thần kinh thị giác

Những điểm chính tóm tắt

Bệnh thoái hóa thần kinh di truyền lặn liên kết X do đột biến gen TIMM8A.
Khởi phát với mất thính lực thần kinh giác quan ở trẻ nhỏ, sau đó là loạn trương lực, giảm thị lực và sa sút trí tuệ.
Trước đây gọi là hội chứng Mohr-Tranebjaerg.
Giảm thị lực bắt đầu ở tuổi trưởng thành trẻ và có thể dẫn đến mù pháp lý vào khoảng 40 tuổi.
Bất thường điện thế gợi thị giác (VEP) có thể phát hiện trước khi triệu chứng xuất hiện, là dấu hiệu sớm.
Không có phương pháp điều trị đặc hiệu nào được thiết lập, và việc quản lý tập trung vào điều trị triệu chứng và can thiệp sớm.
Bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới, phụ nữ mang gen thường có triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng.

1. Hội chứng mất thính lực, loạn trương lực cơ và bệnh thần kinh thị giác

Hội chứng Điếc-Loạn trương lực cơ-Bệnh thần kinh thị giác (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) là một bệnh thoái hóa thần kinh hiếm gặp do đột biến gen TIMM8A. Bệnh di truyền theo kiểu lặn liên kết nhiễm sắc thể X. Khởi phát với mất thính lực thần kinh giác quan ở trẻ nhỏ, tiếp theo là rối loạn vận động (loạn trương lực cơ và mất điều hòa) ở tuổi thiếu niên, suy giảm thị lực ở tuổi trưởng thành trẻ và sa sút trí tuệ ở tuổi trung niên.

Bệnh này trước đây được gọi là Hội chứng Mohr-Tranebjaerg (MTS). Teo thần kinh thị giác-thính giác (hội chứng Jensen) và hội chứng điếc-loạn trương lực cơ cũng là cùng một bệnh. Thuật ngữ “bệnh lý thần kinh trung ương” được dùng thay vì “bệnh lý thần kinh ngoại biên” để phản ánh sự mất đi các thân tế bào thần kinh ở hệ thần kinh trung ương, chứ không phải dây thần kinh ngoại biên.

Dịch tễ học

Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1960 trong một gia đình người Na Uy. Tỷ lệ hiện mắc chính xác chưa được biết. Tính đến năm 2012, đã xác nhận 91 bệnh nhân từ 37 gia đình. Không chỉ giới hạn ở người Bắc Âu, hội chứng này đã được báo cáo ở nhiều nhóm dân cư trên thế giới bao gồm người Nhật, Trung Quốc, Philippines, Tây Ban Nha và người Mỹ gốc Phi. Do di truyền lặn liên kết X, bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới. Phụ nữ mang gen thường nhẹ hoặc không có triệu chứng.

Q DDON có kiểu di truyền như thế nào?

Vì tuân theo kiểu di truyền lặn liên kết X, bệnh chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới. Phụ nữ có thể là người mang gen bệnh, nhưng các triệu chứng lâm sàng thường nhẹ hoặc không có. Xem phần “Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ” để biết chi tiết.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng của DDON xuất hiện dần dần.

Giai đoạn trẻ nhỏ

Mất thính lực thần kinh giác quan: Thường khởi phát khoảng 18 tháng tuổi. Có thể bẩm sinh. Tiến triển thành nặng trong 10 năm đầu.

Khuyết tật trí tuệ và triệu chứng tâm thần: Có thể xuất hiện dao động.

Giai đoạn thiếu niên

Loạn trương lực cơ: Các cử động lặp lại hoặc tư thế bất thường do co cơ không tự chủ. Có thể khu trú như vẹo cổ, co thắt khi viết, co thắt mi mắt.

Mất điều hòa: Rối loạn phối hợp cơ tự chủ. Thường gặp ở nửa trên cơ thể và chi trên.

Tuổi trưởng thành

Giảm thị lực: Thường bắt đầu với chứng sợ ánh sáng vào khoảng 15 tuổi. Thị lực có chỉnh kính có thể giảm xuống 0,2 hoặc thấp hơn vào giữa độ tuổi 30.

Sa sút trí tuệ: Xuất hiện vào khoảng 40 tuổi.

Rối loạn dáng đi: Khả năng di chuyển bị hạn chế do rối loạn vận động tiến triển.

Các triệu chứng thị giác ban đầu bao gồm sợ ánh sáng, nhìn mờ và rối loạn thị giác màu sắc. Giảm thị lực luôn xuất hiện sau khi mất thính lực thần kinh giác quan. Ở một số gia đình, suy giảm thị lực có thể không xuất hiện cho đến tuổi 30, và có báo cáo về nam giới 33 và 35 tuổi không bị suy giảm thị lực, cho thấy sự khác biệt lớn về kiểu hình. Co thắt mi mắt là một dạng loạn trương lực cơ khu trú xảy ra ở cả nam và nữ.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Khám đáy mắt: Bình thường ở thời thơ ấu. Khi bệnh tiến triển, xuất hiện teo gai thị. Ban đầu, teo ở phía thái dương, sau đó lan ra toàn bộ gai thị. Võng mạc giữ nguyên vẻ ngoài bình thường trong suốt quá trình bệnh.
Thị trường: Trong các trường hợp tiến triển, xuất hiện thu hẹp thị trường đồng tâm. Đã có báo cáo về giới hạn 30 độ ở cả hai mắt lúc 32 tuổi và 5 độ lúc 49 tuổi.
Thị giác màu sắc: Bất thường được phát hiện bằng xét nghiệm Ishihara từ cuối độ tuổi 20 đến 30. Một số trường hợp đã tiến triển thành mù màu hoàn toàn ở tuổi 32.
Điện thế gợi thị giác (VEP): Kéo dài thời gian tiềm tàng của sóng P100 là dấu hiệu sớm nhất. Có thể phát hiện giá trị bất thường ngay cả khi triệu chứng chủ quan và khám đáy mắt bình thường. Khi bệnh tiến triển, phản ứng biến mất.
Điện võng mạc đồ (ERG): Bình thường trong hầu hết các trường hợp, gợi ý nguyên nhân trung ương của giảm thị lực.
Dấu hiệu thần kinh: Có thể thấy tăng phản xạ gân, dấu hiệu Babinski dương tính và rung giật bàn chân.
MRI: Teo vỏ não ở thùy chẩm và thùy đỉnh, tiến triển thành teo vỏ não toàn bộ vào khoảng 40 tuổi.
PET: Giảm chuyển hóa ở thùy chẩm, thùy đỉnh và hạch nền.

Trên mô bệnh học sau tử vong, ghi nhận teo rõ rệt lớp tế bào hạch võng mạc, thoái hóa dạng không bào và giảm sợi thần kinh thị giác, trạng thái xốp và mất tế bào thần kinh ở vỏ não vân dọc theo rãnh cựa. Ở ốc tai, tế bào lông và cơ quan Corti được bảo tồn, nhưng tế bào thần kinh ốc tai gần như biến mất hoàn toàn (bệnh lý thần kinh thính giác thực sự).

Q Xét nghiệm VEP có hữu ích trong phát hiện sớm DDON không?

Kéo dài thời gian tiềm tàng P100 trên điện thế gợi thị giác (VEP) có thể được phát hiện ngay cả trước khi xuất hiện triệu chứng chủ quan hoặc bất thường trên soi đáy mắt. Trong một trường hợp, bất thường VEP được ghi nhận lúc 10 tuổi, nhưng soi đáy mắt vẫn bình thường lúc 21 tuổi. Khi nghi ngờ DDON, VEP là xét nghiệm hữu ích để phát hiện sớm rối loạn đường dẫn truyền thị giác.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen gây bệnh DDON là TIMM8A nằm trên Xq22.1. Có ba cơ chế khởi phát bệnh.

Di truyền lặn liên kết X: Thừa hưởng đột biến gây bệnh từ mẹ.
Đột biến mới (de novo): Xảy ra không có tiền sử gia đình.
Mất đoạn gen liền kề: Do mất đoạn lớn bao gồm TIMM8A.

Khoảng 20 đột biến gây bệnh trên gen TIMM8A đã được báo cáo. Chưa có mối tương quan nào được thiết lập giữa kiểu gen và mức độ nghiêm trọng lâm sàng.

Gen TIMM8A nằm liền kề với gen tyrosine kinase kiểu Bruton (BTK). Trong trường hợp mất đoạn gen liền kề bao gồm cả hai gen, DDON đi kèm với chứng không gamma globulin máu liên kết X (XLA).

Q Điều gì xảy ra trong mất đoạn gen lân cận TIMM8A?

Vì gen TIMM8A nằm liền kề với gen BTK, mất đoạn lớn bao gồm cả hai dẫn đến DDON kết hợp với chứng không gamma globulin máu liên kết X (XLA). XLA là hội chứng suy giảm miễn dịch, làm tăng nguy cơ nhiễm trùng.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán xác định DDON dựa trên việc xác định đột biến gây bệnh trong gen TIMM8A.

Xét nghiệm di truyền: Đánh giá các gen liên quan đến bệnh thần kinh thính giác bằng bảng gen đa gen. Giải trình tự toàn bộ exome (WES) cũng hữu ích¹⁾.
Vi mảng nhiễm sắc thể: Được sử dụng để phát hiện và xác định phạm vi mất đoạn khi nghi ngờ XLA.
VEP: Kéo dài thời gian tiềm tàng P100 là dấu hiệu sớm.
Điện võng mạc: Đánh giá sự hiện diện của tổn thương võng mạc. Nếu bình thường, hỗ trợ nguyên nhân trung ương.
MRI: Được sử dụng để đánh giá teo vỏ não. Đã có báo cáo về lắng đọng sắt ở hạch nền¹⁾.
PET: Đánh giá giảm chuyển hóa ở thùy chẩm và hạch nền.

Chẩn đoán phân biệt

Dưới đây là các bệnh chính cần phân biệt với DDON.

Tên bệnh	Khác biệt chính
Hội chứng Wolfram	Kèm theo đái tháo đường type 1 và đái tháo nhạt
Hội chứng Usher	Kèm theo viêm võng mạc sắc tố
ADOA (Teo thị thần kinh trội nhiễm sắc thể thường)	Đột biến OPA1. Không khác biệt giới tính
MELAS	Kèm theo cơn giống đột quỵ

Teo thị thần kinh di truyền trội nhiễm sắc thể thường (ADOA) là bệnh ty thể do đột biến gen OPA1, được phát hiện ở tuổi đi học dưới dạng suy giảm thị lực hai mắt. Không có khác biệt về giới tính, và biểu hiện rối loạn sắc giác loại 3 mắc phải. OCT cho thấy bó sợi thần kinh gai thị-hoàng điểm bị mỏng. Phân biệt với DDON dựa trên kiểu di truyền, có hay không có mất thính lực, và có hay không có loạn trương lực cơ.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có điều trị đặc hiệu cho DDON. Quản lý tập trung vào điều trị triệu chứng và phối hợp đa chuyên khoa.

Quản lý thị giác: Khuyến cáo khám mắt định kỳ (thị lực, thị giác màu sắc, thị trường, VEP, đáy mắt). Chỉnh kính để đạt thị lực tốt nhất có điều chỉnh.
Chăm sóc thị lực kém: Khuyến cáo sử dụng dụng cụ hỗ trợ thị giác và can thiệp sớm. Đối với bệnh thần kinh thị giác di truyền nói chung, khi chưa có điều trị hiệu quả, chăm sóc thị lực kém và tư vấn bệnh nhân là chủ yếu.
Quản lý thính giác: Cân nhắc sử dụng máy trợ thính hoặc ốc tai điện tử.
Quản lý rối loạn vận động: Duy trì các kỹ năng vận động thô thông qua vật lý trị liệu.
Rối loạn nuốt: Thực hiện đánh giá chức năng nuốt và tập luyện thông qua trị liệu ngôn ngữ¹⁾.
Tư vấn di truyền: Cung cấp các lựa chọn sàng lọc người mang gen và chẩn đoán trước sinh.
Hỗ trợ xã hội: Tăng cường hỗ trợ xã hội và kết nối với các dịch vụ dành cho bệnh nhân và gia đình, nhằm đạt được sự thích ứng tích cực từ khi còn nhỏ.

Q Có phương pháp điều trị triệt để cho DDON không?

Hiện tại không có liệu pháp đặc hiệu nào ngăn chặn sự tiến triển của bệnh. Quản lý tập trung vào điều trị triệu chứng cho các rối loạn thị giác, thính giác và vận động. Tuy nhiên, vì đây là bệnh đơn gen, có hy vọng về liệu pháp nhắm mục tiêu trong tương lai. Xem phần “Nghiên cứu mới nhất” để biết chi tiết.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Gen TIMM8A mã hóa một protein cùng tên nằm trong khoảng gian màng ty thể. Protein TIMM8A tạo phức hợp với các protein TIMM nhỏ khác và hoạt động như một chaperone vận chuyển các protein được mã hóa bởi bộ gen nhân qua khoảng gian màng vào màng trong ty thể.

Mất chức năng TIMM8A gây thoái hóa tế bào thần kinh thông qua các cơ chế sau:

Suy giảm lắp ráp phức hợp DDP1/TIMM8a-TIMM13: Mức Tim23 trong màng trong ty thể giảm, làm suy yếu vận chuyển protein¹⁾.
Bất thường hình thái ty thể: Trong dòng tế bào DDON, quan sát thấy ty thể dài và mảnh bất thường, phản ánh sự rối loạn điều hòa hợp nhất và phân chia.
Stress oxy hóa: Ức chế phức hợp IV của chuỗi vận chuyển điện tử tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS). Các yếu tố thúc đẩy apoptosis như giải phóng cytochrome C được kích thích.
Rối loạn chuyển hóa sắt: Trong một số trường hợp, quan sát thấy lắng đọng sắt ở hạch nền, gợi ý sự phá vỡ điều hòa chuyển hóa sắt do rối loạn chức năng ty thể và sự tham gia của ferroptosis (chết tế bào do peroxy hóa lipid phụ thuộc sắt) ¹⁾.

Sản phẩm gen TIMM8A biểu hiện tăng ở các tế bào thần kinh lớn của hệ thần kinh trung ương, thân não, tiểu não và hạch nền. Do đó, các khu vực này bị tổn thương chọn lọc.

Về đường thị giác, ngoài sự mất tế bào hạch võng mạc và thoái hóa sợi thần kinh thị giác, còn xảy ra mất tế bào thần kinh ở vỏ não vân xung quanh rãnh cựa. Mô hình giảm chuyển hóa thùy chẩm trước, sau đó lan rộng thành teo vỏ não lan tỏa, không thể giải thích chỉ bằng tổn thương ngoại vi; thoái hóa lan rộng hệ thần kinh trung ương là đặc điểm của DDON.

Trong teo thị giác trội nhiễm sắc thể thường (ADOA), đột biến protein OPA1 tạo ra ty thể ngắn và hình cầu, trái ngược với hình dạng dài và mảnh trong DDON. Tuy nhiên, cả hai bệnh đều đặc trưng bởi mất thính lực thần kinh giác quan và teo thị giác, với rối loạn điều hòa hợp nhất-phân chia ty thể là cơ sở bệnh lý chung.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Vì DDON do bất thường một gen đơn lẻ gây ra, việc phát triển liệu pháp nhắm mục tiêu được kỳ vọng.

Liệu pháp đọc xuyên đặc hiệu đột biến: Một phương pháp làm cho mã kết thúc sớm bị “đọc qua” để tạo ra protein TIMM8A hoàn chỉnh đã được đề xuất. Dựa trên cơ chế tương tự như thuốc dùng trong bệnh xơ nang.

Liệu pháp thải sắt:

Ventura và cộng sự (2025) báo cáo một nam thanh niên 16 tuổi có đột biến mới TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) biểu hiện loạn trương lực cơ và lắng đọng sắt ở hạch nền mà không mất thính lực ¹⁾. Các tác giả cho rằng bất thường chuyển hóa sắt do rối loạn chức năng ty thể có thể thúc đẩy thoái hóa thần kinh qua ferroptosis, và đề xuất các chất thải sắt như deferoxamine có thể là ứng cử viên điều trị. Việc dùng thử nghiệm axit pantothenic và pantethine cũng đã được bắt đầu cho bệnh nhân, nhưng hiệu quả đang được đánh giá.

Liệu pháp gen: Các phương pháp như biểu hiện gen allotropic, chỉnh sửa gen và liệu pháp tế bào gốc đang được nghiên cứu cho bệnh thần kinh thị giác di truyền nói chung. Chưa có báo cáo lâm sàng về liệu pháp gen đặc hiệu cho DDON, nhưng về mặt lý thuyết đây là mục tiêu đầy hứa hẹn vì là bệnh đơn gen.

8. Tài liệu tham khảo

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.