幼儿期
感音神经性听力损失：平均18个月左右发病。也可能是先天性的。在最初10年内进展为重度。
智力障碍/精神症状：可能间歇性出现。
耳聋-肌张力障碍-视神经病变综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 耳聋-肌张力障碍-视神经神经元病综合征
Section titled “1. 耳聋-肌张力障碍-视神经神经元病综合征”耳聋-肌张力障碍-视神经神经元病综合征（DDON）是一种由TIMM8A基因突变引起的罕见神经退行性疾病，呈X连锁隐性遗传。早期表现为幼儿期感音神经性耳聋，青春期出现运动障碍（肌张力障碍、共济失调），青年期视力下降，中年期出现痴呆。
该病以前称为Mohr-Tranebjaerg综合征（MTS）。视听觉神经萎缩症（Jensen综合征）和耳聋-肌张力障碍综合征为同一疾病。使用“神经元病”而非“神经病”一词，是因为该病反映的是中枢神经系统神经元胞体的丢失，而非周围神经受累。
1960年首次在挪威的一个单一家庭中被报道。确切患病率未知。截至2012年，已确认37个家庭的91名患者。不仅限于北欧人群，在日本、中国、菲律宾、西班牙和非洲裔美国人等世界各地的人群中均有报道。由于X连锁隐性遗传，主要影响男性。女性携带者通常症状轻微或无症状。
Q
DDON的遗传方式是什么？
A
由于采用X连锁隐性遗传方式，主要影响男性。女性可能成为携带者，但临床症状通常轻微或没有。详情请参见“病因与风险因素”部分。
2. 主要症状与临床发现
Section titled “2. 主要症状与临床发现”DDON的症状是分阶段出现的。
青春期
肌张力障碍：表现为不自主肌肉收缩导致的重复运动或异常姿势。也可能有局灶型，如斜颈、书写痉挛、眼睑痉挛等。
共济失调：随意肌协调障碍。多见于上半身和上肢。
成年期
视力下降：通常从15岁左右的畏光开始。到35岁左右，矫正视力可能降至0.2或以下。
痴呆：约40岁发病。
步态障碍：运动障碍的进展导致活动受限。
早期视觉症状包括畏光、视物模糊和色觉异常。视力下降总是出现在感音神经性耳聋之后。在某些家系中，直到30多岁才出现视觉障碍，也有报告称33岁和35岁的男性没有视觉障碍，表明表型变异很大。眼睑痉挛作为局灶性肌张力障碍的一种形式，男女均可发生。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”- 眼底检查：儿童期正常。随着疾病进展，出现视盘苍白。初期可见颞侧苍白，随后向整个视盘发展。视网膜在整个病程中保持正常外观。
- 视野：进展期表现为向心性视野缩小。有报告称32岁时双眼视野缩小至30度，49岁时缩小至5度。
- 色觉：20岁后半至30岁期间，石原式检查出现异常。有病例在32岁时发展为完全性全色盲。
- 视觉诱发电位（VEP）：P100潜伏期延长是最早的标志。即使主观症状和眼底检查正常，也可检测到异常值。随着进展，反应消失。
- 视网膜电图（ERG）：大多数病例正常，提示视力下降的中枢性病因。
- 神经系统体征：可出现腱反射亢进、巴宾斯基征阳性、踝阵挛。
- MRI：可见枕叶和顶叶皮质萎缩，约40岁时进展为全脑皮质萎缩。
- PET：可见枕叶、顶叶和基底节区代谢减低。
死后组织病理学显示视网膜神经节细胞层显著萎缩，视神经纤维空泡化和减少，距状沟沿线纹状皮质海绵状改变和神经元丢失。耳蜗中，毛细胞和柯蒂氏器保存完好，但耳蜗神经细胞几乎完全消失（真性听觉神经病）。
Q
VEP检查有助于早期发现DDON吗？
3. 病因和危险因素
Section titled “3. 病因和危险因素”DDON的致病基因是位于Xq22.1的TIMM8A。发病机制有以下三种。
- X连锁隐性遗传：从母亲遗传致病性变异。
- 新生突变（de novo）：无家族史发病。
- 邻接基因缺失：由包含TIMM8A的大范围缺失引起。
TIMM8A基因的致病性变异约有20种被报道。基因型与临床严重程度之间尚未建立相关性。
TIMM8A基因与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）基因相邻。在包含这两个基因的邻接基因缺失中，DDON合并X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。
Q
TIMM8A基因的邻近基因缺失会导致什么？
A
TIMM8A基因与BTK基因相邻，因此包含这两个基因的大片段缺失会导致DDON合并X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。XLA是一种免疫缺陷综合征，会增加感染风险。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”DDON的确诊基于TIMM8A基因致病性变异的鉴定。
- 基因检测：多基因面板检测评估听觉神经病变相关基因。全外显子组测序（WES）也很有用1)。
- 染色体微阵列：用于怀疑XLA合并时检测缺失并确定缺失范围。
- VEP：P100潜伏期延长可作为早期标志。
- 视网膜电图：评估视网膜病变的存在。正常结果支持中枢性病因。
- MRI：用于评估皮质萎缩。也有报道检测到基底节铁沉积1)。
- PET：评估枕叶和基底节代谢降低。
需要与DDON进行鉴别的主要疾病如下所示。
| 疾病名称 | 主要区别 |
|---|---|
| Wolfram综合征 | 伴有1型糖尿病和尿崩症 |
| Usher综合征 | 伴有视网膜色素变性 |
| ADOA（常染色体显性视神经萎缩） | OPA1突变。无性别差异 |
| MELAS | 伴有卒中样发作 |
常染色体显性视神经萎缩症（ADOA）是由OPA1基因突变引起的线粒体疾病，通常在学龄期表现为双眼视力障碍。无性别差异，表现为后天性第三色觉异常。OCT显示乳头黄斑束变薄。与DDON的鉴别依据遗传方式、有无听力损失和有无肌张力障碍。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”DDON尚无特异性治疗。管理以对症治疗和多学科协作为主。
- 视觉管理：建议定期进行眼科检查（视力、色觉、视野、VEP、眼底）。进行最佳矫正视力的屈光矫正。
- 低视力护理：建议使用视觉辅助器具和早期干预。对于遗传性视神经病变，在目前缺乏有效治疗的情况下，低视力护理和患者咨询是主要手段。
- 听觉管理：考虑助听器或人工耳蜗的适应证。
- 运动障碍管理：通过物理治疗维持粗大运动技能。
- 吞咽障碍：通过言语治疗进行吞咽功能评估和训练1)。
- 遗传咨询：提供携带者筛查和产前诊断的选择。
- 社会支持：促进强有力的社会支持以及与患者和家庭服务的合作，以从小实现积极适应。
Q
DDON有根本性的治疗方法吗？
A
目前尚无特异性治疗可以阻止疾病进展。管理主要针对视觉、听觉和运动障碍进行对症治疗。但由于这是一种单基因疾病，未来有望进行靶向治疗。详情请参阅“最新研究”部分。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”TIMM8A基因编码一种位于线粒体膜间隙的同名蛋白。TIMM8A蛋白与其他小分子TIMM蛋白形成复合物，作为分子伴侣，将核基因组编码的蛋白质跨膜间隙转运至线粒体内膜。
TIMM8A功能丧失通过以下机制导致神经元变性。
- DDP1/TIMM8a-TIMM13复合物组装障碍：线粒体内膜Tim23水平降低，蛋白质转运受损1)。
- 线粒体形态异常：在DDON细胞系中观察到细长的异常线粒体。这反映了融合与分裂的调节异常。
- 氧化应激：电子传递链复合体IV的抑制导致活性氧（ROS）产生。诱导细胞色素C释放等促凋亡因子。
- 铁代谢异常：部分病例中基底节出现铁沉积，提示线粒体功能障碍导致铁代谢调节紊乱以及铁死亡（铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡）的参与1)。
TIMM8A基因产物在中枢神经系统的大神经元、脑干、小脑和基底节中表达增加。因此，这些部位选择性受损。
关于视觉通路，除了视网膜神经节细胞丢失和视神经纤维变性外，还发生以距状沟为中心的纹状体皮层神经元丢失。枕叶低代谢先于弥漫性皮质萎缩的模式无法仅用外周损伤解释，广泛的中枢神经变性是DDON的特征。
常染色体显性视神经萎缩（ADOA）中，OPA1蛋白突变导致短而球形的线粒体，与DDON的细长形态相反。然而，两种疾病均以感音神经性耳聋和视神经萎缩为特征，线粒体融合与分裂调节异常是共同的病理基础。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”由于DDON由单基因异常引起，因此有望开发靶向治疗。
突变特异性通读疗法：已提出一种方法，通过诱导提前终止密码子的“通读”来产生完整的TIMM8A蛋白。其机制与用于囊性纤维化的药物类似。
铁螯合疗法：
Ventura等人（2025）报告了一名16岁男性，携带新型TIMM8A突变（c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs），表现为肌张力障碍和基底节铁沉积，无听力丧失1)。作者指出，线粒体功能障碍导致的铁代谢异常可能通过铁死亡促进神经变性，并提出去铁胺等铁螯合剂可作为治疗候选。该患者还开始实验性使用泛酸和泛硫乙胺，但效果正在评估中。
基因治疗：针对遗传性视神经病变，目前正在研究异位基因表达、基因编辑和干细胞治疗等方法。虽然尚无针对DDON的基因治疗临床报告，但由于其为单基因疾病，理论上是一个有前景的靶点。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
- Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
- Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.