Sindrom Gangguan Pendengaran, Distonia, dan Neuropati Optik

Poin-poin penting sekilas

1. Sindrom Gangguan Pendengaran, Distonia, dan Neuropati Optik

Sindrom Tuli-Distonia-Neuropati Optik (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) adalah penyakit neurodegeneratif langka yang disebabkan oleh mutasi gen TIMM8A. Penyakit ini mengikuti pola pewarisan resesif terkait-X. Diawali dengan gangguan pendengaran sensorineural pada awal masa kanak-kanak, diikuti gangguan gerakan (distonia dan ataksia) pada masa remaja, penurunan penglihatan pada dewasa muda, dan demensia pada usia paruh baya.

Penyakit ini sebelumnya disebut Sindrom Mohr-Tranebjaerg (MTS). Atrofi saraf penglihatan-pendengaran (sindrom Jensen) dan sindrom tuli-distonia juga merupakan penyakit yang sama. Istilah “neuronopati” digunakan sebagai pengganti “neuropati” untuk mencerminkan hilangnya badan sel saraf di sistem saraf pusat, bukan saraf tepi.

Epidemiologi

Pertama kali dilaporkan pada tahun 1960 dalam satu keluarga Norwegia. Prevalensi pasti tidak diketahui. Hingga tahun 2012, tercatat 91 pasien dari 37 keluarga. Tidak terbatas pada populasi Nordik, telah dilaporkan di berbagai kelompok di seluruh dunia termasuk Jepang, Cina, Filipina, Spanyol, dan Afrika-Amerika. Karena pewarisan resesif terkait-X, terutama pria yang terkena. Wanita pembawa biasanya ringan atau tanpa gejala.

Q Bagaimana pola pewarisan DDON?

Karena mengikuti pola pewarisan resesif terkait-X, penyakit ini terutama menyerang laki-laki. Perempuan dapat menjadi pembawa, tetapi gejala klinis biasanya ringan atau tidak ada. Lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detailnya.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

Gejala DDON muncul secara bertahap.

Masa kanak-kanak awal

Gangguan pendengaran sensorineural: Biasanya timbul sekitar usia 18 bulan. Mungkin kongenital. Berkembang menjadi berat dalam 10 tahun pertama.

Disabilitas intelektual dan gejala psikiatri: Dapat muncul secara fluktuatif.

Masa remaja

Distonia: Gerakan berulang atau postur abnormal akibat kontraksi otot tak sadar. Dapat bersifat fokal seperti tortikolis, kram penulis, blefarospasme.

Ataksia: Gangguan koordinasi otot volunter. Sering terjadi di tubuh bagian atas dan ekstremitas atas.

Dewasa

Penurunan ketajaman penglihatan: Sering dimulai dengan fotofobia sekitar usia 15 tahun. Ketajaman penglihatan terkoreksi dapat turun menjadi 0,2 atau kurang pada pertengahan usia 30-an.

Demensia: Muncul sekitar usia 40 tahun.

Gangguan berjalan: Mobilitas terbatas akibat perkembangan gangguan motorik.

Gejala visual awal meliputi fotofobia, penglihatan kabur, dan gangguan penglihatan warna. Penurunan ketajaman penglihatan selalu muncul setelah gangguan pendengaran sensorineural. Pada beberapa keluarga, gangguan penglihatan mungkin tidak muncul hingga usia 30 tahun, dan terdapat laporan pria berusia 33 dan 35 tahun tanpa gangguan penglihatan, menunjukkan variasi fenotipe yang besar. Blefarospasme adalah bentuk distonia fokal yang terjadi pada pria dan wanita.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pemeriksaan fundus: Normal pada masa kanak-kanak. Seiring perkembangan penyakit, muncul pucat pada diskus optikus. Awalnya, pucat terlihat di sisi temporal, kemudian meluas ke seluruh diskus. Retina tetap tampak normal sepanjang perjalanan penyakit.
Lapang pandang: Pada kasus lanjut, terjadi penyempitan lapang pandang konsentris. Dilaporkan keterbatasan hingga 30 derajat pada kedua mata pada usia 32 tahun, dan hingga 5 derajat pada usia 49 tahun.
Penglihatan warna: Kelainan terdeteksi pada tes Ishihara sejak akhir usia 20-an hingga 30-an. Beberapa kasus mencapai buta warna total pada usia 32 tahun.
Potensial bangkitan visual (VEP): Perpanjangan latensi P100 merupakan penanda paling awal. Nilai abnormal dapat terdeteksi meskipun gejala subjektif dan temuan fundus normal. Seiring perkembangan, respons menghilang.
Elektroretinografi (ERG): Normal pada sebagian besar kasus, menunjukkan penyebab sentral dari penurunan ketajaman penglihatan.
Temuan neurologis: Dapat ditemukan hiperrefleksia tendon, refleks Babinski positif, dan klonus kaki.
MRI: Atrofi kortikal di lobus oksipital dan parietal, dan berkembang menjadi atrofi kortikal umum sekitar usia 40 tahun.
PET: Menunjukkan hipometabolisme di lobus oksipital, lobus parietal, dan ganglia basalis.

Pada histopatologi postmortem, tercatat atrofi signifikan pada lapisan sel ganglion retina, vakuolisasi dan penurunan serat saraf optik, serta status spongiosus dan hilangnya neuron di korteks striata sepanjang sulkus kalkarinus. Di koklea, sel rambut dan organ Corti dipertahankan, tetapi neuron koklea hampir hilang seluruhnya (neuropati auditori sejati).

Q Apakah pemeriksaan VEP berguna untuk deteksi dini DDON?

Perpanjangan latensi P100 pada potensi bangkitan visual (VEP) dapat dideteksi bahkan sebelum timbulnya gejala subjektif atau kelainan pada fundus okuli. Pada suatu kasus, kelainan VEP tercatat pada usia 10 tahun, namun pemeriksaan fundus masih normal pada usia 21 tahun. Jika dicurigai DDON, VEP merupakan pemeriksaan yang berguna untuk mendeteksi gangguan jalur visual dini.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab DDON adalah TIMM8A yang terletak di Xq22.1. Mekanisme terjadinya ada tiga macam.

Warisan resesif terkait-X: Mewarisi mutasi patogen dari ibu.
Mutasi baru (de novo): Terjadi tanpa riwayat keluarga.
Delesi gen berdekatan: Akibat delesi luas yang mencakup TIMM8A.

Sekitar 20 mutasi patogen pada gen TIMM8A telah dilaporkan. Belum ada korelasi yang terbukti antara genotipe dan tingkat keparahan klinis.

Gen TIMM8A berdekatan dengan gen tirosin kinase tipe Bruton (BTK). Pada delesi gen berdekatan yang mencakup kedua gen, DDON disertai dengan agammaglobulinemia terkait-X (XLA).

Q Apa yang terjadi pada delesi gen tetangga TIMM8A?

Karena gen TIMM8A berdekatan dengan gen BTK, delesi besar yang mencakup keduanya menyebabkan DDON disertai agammaglobulinemia terkait-X (XLA). XLA adalah sindrom imunodefisiensi yang meningkatkan risiko infeksi.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis pasti DDON didasarkan pada identifikasi mutasi patogenik pada gen TIMM8A.

Tes genetik: Evaluasi gen terkait neuropati pendengaran menggunakan panel gen multipel. Whole exome sequencing (WES) juga berguna¹⁾.
Mikroarray kromosom: Digunakan untuk mendeteksi dan menentukan luas delesi jika dicurigai XLA.
VEP: Perpanjangan latensi P100 merupakan penanda awal.
Elektroretinogram: Mengevaluasi adanya lesi retina. Jika normal, mendukung penyebab sentral.
MRI: Digunakan untuk mengevaluasi atrofi kortikal. Deposit besi di ganglia basalis telah dilaporkan¹⁾.
PET: Mengevaluasi penurunan metabolisme di lobus oksipital dan ganglia basalis.

Diagnosis banding

Berikut adalah penyakit utama yang perlu dibedakan dari DDON.

Nama penyakit	Perbedaan utama
Sindrom Wolfram	Disertai diabetes tipe 1 dan diabetes insipidus
Sindrom Usher	Disertai retinitis pigmentosa
ADOA (Atrofi Optik Dominan Autosomal)	Mutasi OPA1. Tidak ada perbedaan jenis kelamin
MELAS	Disertai serangan mirip stroke

Atrofi saraf optik dominan autosomal (ADOA) adalah penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi gen OPA1, ditemukan pada usia sekolah sebagai gangguan penglihatan bilateral. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan menunjukkan defisiensi penglihatan warna tipe 3 didapat. OCT menunjukkan penipisan berkas serabut saraf papilomakular. Dibedakan dari DDON berdasarkan pola pewarisan, ada tidaknya gangguan pendengaran, dan ada tidaknya distonia.

5. Terapi Standar

Tidak ada terapi spesifik untuk DDON. Penatalaksanaan berfokus pada terapi simtomatik dan kolaborasi multidisiplin.

Manajemen penglihatan: Disarankan pemeriksaan mata rutin (ketajaman penglihatan, penglihatan warna, lapang pandang, VEP, fundus). Koreksi refraksi untuk mencapai ketajaman penglihatan terbaik.
Perawatan low vision: Penggunaan alat bantu penglihatan dan intervensi dini disarankan. Pada neuropati optik herediter secara umum, karena belum ada terapi efektif, perawatan low vision dan konseling pasien menjadi andalan.
Manajemen pendengaran: Pertimbangkan penggunaan alat bantu dengar atau implan koklea.
Manajemen Gangguan Motorik: Mempertahankan keterampilan motorik kasar melalui terapi fisik.
Gangguan Menelan: Melakukan evaluasi fungsi menelan dan pelatihan melalui terapi wicara¹⁾.
Konseling Genetik: Menawarkan pilihan skrining pembawa dan diagnosis prenatal.
Dukungan Sosial: Memperkuat dukungan sosial dan menghubungkan dengan layanan untuk pasien dan keluarga, bertujuan untuk adaptasi positif sejak usia dini.

Q Apakah ada pengobatan kuratif untuk DDON?

Saat ini tidak ada terapi spesifik yang dapat menghentikan perkembangan penyakit. Penatalaksanaan berfokus pada terapi simtomatik untuk gangguan penglihatan, pendengaran, dan motorik. Namun, karena ini adalah penyakit monogenik, terdapat harapan untuk terapi target di masa depan. Lihat bagian “Penelitian Terbaru” untuk detailnya.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Gen TIMM8A mengkode protein dengan nama yang sama yang terlokalisasi di ruang antarmembran mitokondria. Protein TIMM8A membentuk kompleks dengan protein TIMM kecil lainnya dan berfungsi sebagai pendamping untuk mengangkut protein yang dikode genom inti melintasi ruang antarmembran ke membran dalam mitokondria.

Kehilangan fungsi TIMM8A menyebabkan degenerasi neuron melalui mekanisme berikut:

Gangguan perakitan kompleks DDP1/TIMM8a-TIMM13: Kadar Tim23 di membran dalam mitokondria menurun, mengganggu transportasi protein¹⁾.
Kelainan morfologi mitokondria: Pada galur sel DDON, terlihat mitokondria abnormal yang panjang dan ramping, mencerminkan disregulasi fusi dan fisi.
Stres oksidatif: Penghambatan kompleks IV rantai transpor elektron menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS). Faktor pro-apoptosis seperti pelepasan sitokrom C diinduksi.
Gangguan metabolisme besi: Pada beberapa kasus, ditemukan deposit besi di ganglia basalis, menunjukkan gangguan regulasi metabolisme besi akibat disfungsi mitokondria dan keterlibatan ferroptosis (kematian sel akibat peroksidasi lipid yang bergantung besi) ¹⁾.

Produk gen TIMM8A meningkat ekspresinya di neuron besar sistem saraf pusat, batang otak, serebelum, dan ganglia basalis. Oleh karena itu, area-area ini mengalami kerusakan selektif.

Mengenai jalur penglihatan, selain hilangnya sel ganglion retina dan degenerasi serat saraf optik, terjadi juga hilangnya neuron di korteks striata di sekitar sulkus kalkarinus. Pola hipometabolisme di lobus oksipital yang mendahului, kemudian meluas menjadi atrofi kortikal difus, tidak dapat dijelaskan hanya oleh gangguan perifer; degenerasi luas sistem saraf pusat merupakan ciri khas DDON.

Pada atrofi optik dominan autosomal (ADOA), mutasi protein OPA1 menghasilkan mitokondria pendek dan bulat, kebalikan dari bentuk panjang dan ramping pada DDON. Namun, kedua penyakit ditandai dengan gangguan pendengaran sensorineural dan atrofi optik, dengan disregulasi fusi-fisi mitokondria sebagai dasar patologis bersama.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Karena DDON disebabkan oleh kelainan gen tunggal, pengembangan terapi yang ditargetkan diharapkan.

Terapi readthrough spesifik mutasi: Pendekatan yang menyebabkan “pembacaan lanjutan” kodon stop prematur untuk menghasilkan protein TIMM8A lengkap telah diusulkan. Didasarkan pada mekanisme yang mirip dengan obat yang digunakan pada fibrosis kistik.

Terapi Khelasi Besi:

Ventura dkk. (2025) melaporkan seorang pria berusia 16 tahun dengan mutasi baru TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) yang menunjukkan distonia dan deposit besi di ganglia basalis tanpa gangguan pendengaran ¹⁾. Penulis menunjukkan bahwa abnormalitas metabolisme besi akibat disfungsi mitokondria dapat mempercepat neurodegenerasi melalui ferroptosis, dan mengusulkan bahwa agen khelasi besi seperti deferoxamine dapat menjadi kandidat terapi. Pemberian asam pantotenat dan pantetin secara eksperimental juga telah dimulai pada pasien, namun efeknya masih dalam evaluasi.

Terapi Gen: Pendekatan seperti ekspresi gen alotopik, penyuntingan gen, dan terapi sel punca sedang diteliti untuk neuropati optik herediter secara umum. Belum ada laporan klinis terapi gen spesifik untuk DDON, namun secara teoritis merupakan target yang menjanjikan karena merupakan penyakit monogenik.

8. Referensi

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.