Sindrom Behr adalah penyakit genetik langka yang pertama kali dilaporkan oleh dokter mata Carl Behr pada tahun 19091). Penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif.
Sindrom ini disebabkan oleh varian patogenik bialelik pada gen OPA11). Selain OPA1, mutasi pada OPA3 dan C12orf65 juga telah dilaporkan sebagai penyebab pada beberapa kasus. Mutasi gen OPA3 disertai dengan 3-metilglutakonat aciduria dan juga disebut sindrom Costeff.
Gejala inti adalah atrofi saraf optik yang muncul pada masa kanak-kanak, disertai berbagai gejala neurologis seperti ataksia serebelar, paraplegia spastik, neuropati perifer, dan gangguan intelektual. Kombinasi gejala bervariasi tergantung pada jenis gen penyebab.
Mutasi satu alel (heterozigot) pada gen OPA1 menyebabkan atrofi optik dominan autosomal (ADOA). ADOA terutama berupa neuropati optik, namun pada kasus berat dapat disertai gangguan pendengaran, ataksia, neuropati perifer, dan oftalmoplegia eksternal progresif yang disebut fenotip “DOA plus” 1).
ADOA disebabkan oleh mutasi satu alel (heterozigot) pada gen OPA1 dan terutama berupa neuropati optik progresif lambat. Sindrom Behr disebabkan oleh mutasi kedua alel (heterozigot majemuk) dan berbeda karena selain atrofi optik, juga disertai gejala neurologis multisistem seperti ataksia, spastisitas, dan neuropati perifer.
Gejala-gejala berikut muncul sejak masa bayi dan anak-anak.
Temuan Mata
Atrofi saraf optik bilateral: Terjadi pada masa bayi atau anak usia dini. Terlihat pucat pada diskus optikus.
Nistagmus: Muncul sejak lahir atau awal masa bayi. Dapat memburuk seiring waktu1).
Penurunan ketajaman penglihatan: Pada beberapa kasus, menurun hingga sekitar 20/2601). Respons elektroretinogram pada penglihatan skotopik juga melemah.
Atrofi epitel pigmen retina: Terdapat laporan yang mengakui area atrofi yang luas1).
Temuan Neurologis
Ataksia serebelar: Menunjukkan tremor intensi, dismetria, dan gaya berjalan dasar lebar1).
Paraparesis spastik: Hipertonia otot tungkai dan hiperrefleksia tendon.
Neuropati perifer: Dapat bermanifestasi sebagai penurunan refleks tendon di seluruh tubuh1).
Disabilitas intelektual: Tingkat keparahannya bervariasi antar kasus. Perkembangan bahasa mungkin tetap terjaga pada beberapa kasus1).
Dapat disertai kontraktur otot tungkai bawah (adduktor panggul, hamstring, otot soleus, tendon Achilles). Gangguan motilitas saluran cerna juga telah dilaporkan1).
Jarang terjadi namun ada laporan. Kejang mioklonik dan kejang fokal telah dilaporkan, dan kasus dengan status epileptikus refrakter juga telah dilaporkan1). Detailnya lihat bagian “Patofisiologi dan Mekanisme Onset yang Lebih Detail”.
Penyebab sindrom Behr adalah varian patogen bialelik pada gen OPA11). Karena pewarisan autosomal resesif, kedua orang tua biasanya merupakan karier (pembawa) tanpa gejala.
Korespondensi antara gen penyebab utama dan fenotipe ditunjukkan di bawah ini.
| Gen penyebab | Pola pewarisan | Fenotipe khas |
|---|---|---|
| OPA1 | Resesif autosomal | Atrofi saraf optik + gejala neurologis |
| OPA3 | Autosomal resesif | +3-metilglutakonat urin |
| C12orf65 | Autosomal resesif | Gambaran sindrom Behr tipikal |
Pada satu kasus, ditemukan mutasi heterozigot majemuk c.2287del (p.Ser763Valfs*15) dan c.1311A>G (p.Ile437Met) pada gen OPA11). Mutasi pertama berasal dari ibu, sedangkan yang kedua dari ayah.
Lebih dari 500 varian patogen telah diidentifikasi pada gen OPA1. Pada ADOA, c.2708_2711delTTAG dikenal sebagai titik panas dan sering ditemukan pada populasi Jepang.
Sindrom ini dicurigai jika atrofi saraf optik bilateral yang timbul pada masa kanak-kanak disertai dengan temuan neurologis berikut:
Diagnosis pasti ditegakkan dengan identifikasi varian patogenik bialelik pada gen OPA11). Pemeriksaan panel atrofi optik atau whole exome sequencing digunakan. Selain OPA1, OPA3 dan C12orf65 juga disertakan dalam pencarian.
Tes genetik OPA1 belum tersedia secara luas sebagai pemeriksaan rujukan umum. Perlu dirujuk ke fasilitas utama seperti rumah sakit universitas. Dalam beberapa tahun terakhir, dengan meluasnya whole exome sequencing, kesempatan untuk analisis semakin meningkat.
Belum ada terapi spesifik yang terbukti untuk sindrom ini. Penatalaksanaan berfokus pada terapi simtomatik dan suportif untuk setiap gejala.
Untuk kontraktur otot ekstremitas bawah, intervensi bedah kadang dilakukan.
Saat ini belum ada terapi yang mapan untuk memulihkan atrofi saraf optik. Penanganan difokuskan pada dukungan hidup melalui perawatan low vision. Penelitian terapi gen untuk neuropati optik terkait OPA1 sedang berlangsung dan diharapkan menjadi pilihan pengobatan di masa depan.
Gen OPA1 mengkode protein mitokondria yang termasuk dalam famili GTPase terkait dinamin1). Protein OPA1 terlokalisasi di membran dalam mitokondria dan memiliki fungsi penting berikut.
Protein OPA1 juga berperan dalam pembentukan sinaps sel ganglion retina melalui keseimbangan fusi dan fisi mitokondria. Hilangnya fungsi ini akibat mutasi bialelik menyebabkan degenerasi dan kematian sel saraf (terutama sel ganglion retina)1).
Prevalensi kejang pada penyakit mitokondria dilaporkan sebesar 20–60% 1). Defisiensi ATP akibat gangguan fosforilasi oksidatif menyebabkan ketidakseimbangan neuron eksitatorik dan inhibitorik, sehingga terjadi epilepsi akibat eksitasi saraf yang berlebihan 1).
Ciri khas epilepsi yang terkait dengan penyakit mitokondria meliputi onset dari daerah oksipital, status epileptikus non-konvulsif, dan epilepsia partialis continua 1). Kasus refrakter dapat berkembang menjadi neurodegenerasi progresif dan ensefalopati epileptik 1).
Patofisiologi episode mirip stroke (stroke-like episode; SLE) pada penyakit mitokondria belum sepenuhnya dipahami. Mekanisme yang diajukan adalah sebagai berikut 1).
Jagadish dkk. (2024) melaporkan kasus pasien sindrom Behr dengan mutasi bialelik gen OPA1 yang mengalami status epileptikus refrakter super berulang dan stroke metabolik pada usia 7 tahun. MRI kepala menunjukkan restriksi difusi di talamus kiri, korteks parieto-oksipital kiri, dan korteks frontal kiri yang tidak sesuai dengan daerah vaskular. Status epileptikus sebelumnya belum pernah dilaporkan pada sindrom Behr, dan hanya ada satu laporan sebelumnya tentang stroke metabolik1).
Pada kasus otopsi, selain atrofi sentral saraf optik, juga ditemukan akson sferoid di neuropil. Di nukleus talamus dan globus pallidus, ditemukan sferoid disertai hilangnya sel dan gliosis, sementara di korpus genikulatum lateral dilaporkan adanya gangguan struktur laminar normal dan gliosis.
Untuk neuropati optik akibat mutasi OPA1, uji klinis awal menggunakan teknik regulasi ekspresi gen yang tidak bergantung pada mutasi sedang berlangsung2). Sebagian besar ditujukan untuk Atrofi Optik Dominan Autosomal (ADOA), namun di masa depan diharapkan dapat diterapkan pada sindrom Behr.
Untuk neuropati optik herediter secara umum, pendekatan pengobatan berikut sedang diteliti2).
Sindrom Vail adalah penyakit yang sangat langka, dan pelaksanaan uji klinis skala besar menghadapi tantangan seperti heterogenitas genetik, variabilitas penyakit, dan optimalisasi pemilihan pasien2).
Ganetzky dkk. (2018) melaporkan analisis retrospektif terapi arginin intravena pada 9 pasien anak dengan penyakit mitokondria (total 17 episode SLE). Perbaikan klinis diamati pada sekitar 47% SLE akut, dan terapi ini juga efektif dalam mencegah perkembangan dan kekambuhan SLE. Tidak ada efek samping yang dilaporkan1).
Terapi diet ketogenik dilaporkan efektif untuk mengobati kejang pada penyakit mitokondria1). Penurunan sintesis oksida nitrat dan defisiensi prekursornya (arginin dan sitrulin) dianggap sebagai salah satu penyebab SLE1), dan penelitian tentang terapi suplementasi ini sedang berlangsung.
