سندرم بهر (Behr syndrome) یک بیماری نادر ارثی است که اولین بار در سال ۱۹۰۹ توسط چشمپزشک کارل بهر گزارش شد1). این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد.
این سندرم در اثر واریانتهای بیماریزای دو آللی در ژن OPA1 ایجاد میشود 1). مواردی نیز گزارش شده است که جهش در ژنهای OPA3 یا C12orf65 علت آن باشد. در موارد ناشی از جهش ژن OPA3، اسیدوری 3-متیل گلوتاکونیک همراه است که به آن سندرم کاستف نیز میگویند.
سندرم بیل که در دوران کودکی شروع میشود، با آتروفی عصب بینایی به عنوان ویژگی اصلی، همراه با علائم عصبی متنوع مانند آتاکسی مخچهای، پاراپلژی اسپاستیک، نوروپاتی محیطی و ناتوانی ذهنی تظاهر میکند. ترکیب علائم بسته به نوع ژن عامل متفاوت است.
جهش تک آللی (جهش هتروزیگوت) در ژن OPA1 باعث آتروفی بینایی ارثی اتوزومال غالب (ADOA) میشود. در ADOA، نوروپاتی بینایی غالب است، اما در موارد شدید، فنوتیپ «DOA plus» با کاهش شنوایی، آتاکسی، نوروپاتی محیطی و افتالموپلژی خارجی پیشرونده دیده میشود1).
ADOA در اثر جهش تک آللی (هتروزیگوت) در ژن OPA1 ایجاد میشود و عمدتاً با نوروپاتی بینایی پیشرونده آهسته مشخص میشود. سندرم بیر در اثر جهش دو آللی (هتروزیگوت مرکب) ایجاد میشود و علاوه بر آتروفی بینایی، علائم عصبی چندسیستمی مانند آتاکسی، اسپاستیسیته و نوروپاتی محیطی را نیز شامل میشود.
علائم زیر از دوران نوزادی و کودکی ظاهر میشوند.
یافتههای چشمی
آتروفی بینایی دوطرفه: در دوران نوزادی و کودکی شروع میشود. رنگ پریدگی دیسک بینایی مشاهده میشود.
نیستاگموس: در بدو تولد یا اوایل شیرخوارگی ظاهر میشود. ممکن است با گذشت زمان بدتر شود1).
کاهش بینایی: در برخی موارد به حدود 20/260 کاهش مییابد1). پاسخ الکترورتینوگرام در دید در شب نیز کاهش مییابد.
آتروفی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه: گزارشهایی از نواحی آتروفی گسترده وجود دارد1).
یافتههای عصبی
آتاکسی مخچهای: با لرزش عمدی، دیسمتری و راه رفتن با پایه وسیع تظاهر میکند1).
پاراپلژی اسپاستیک: افزایش تون عضلانی و رفلکسهای تاندونی در اندامهای تحتانی.
نوروپاتی محیطی: ممکن است به صورت کاهش رفلکسهای تاندونی در سراسر بدن ظاهر شود1).
ناتوانی ذهنی: شدت آن در موارد مختلف متفاوت است. رشد زبان ممکن است در برخی موارد حفظ شود1).
ممکن است با انقباض عضلات اندام تحتانی (عضلات نزدیککننده ران، همسترینگ، عضله نعلی و تاندون آشیل) همراه باشد. اختلال حرکتی دستگاه گوارش نیز گزارش شده است1).
نادر است اما گزارش شده است. مواردی از میوکلونوس و تشنج کانونی گزارش شده است و مواردی از وضعیت صرع مقاوم به درمان نیز گزارش شده است1). برای جزئیات به بخش «پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری» مراجعه کنید.
علت سندرم بیل، واریانتهای بیماریزای دو آللی در ژن OPA1 است 1). به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، والدین معمولاً ناقل (حامل) هستند و بدون علامت میباشند.
مطابقت ژنهای اصلی عامل و فنوتیپها در زیر نشان داده شده است.
| ژن عامل | الگوی وراثت | فنوتیپ مشخصه |
|---|---|---|
| OPA1 | اتوزومال مغلوب | آتروفی عصب بینایی + علائم عصبی |
| OPA3 | اتوزومال مغلوب | +3-متیل گلوتاکونیک اسیدوری |
| C12orf65 | اتوزومال مغلوب | تصویر سندرم بهر معمولی |
در یک مورد، جهشهای هتروزیگوت مرکب c.2287del (p.Ser763Valfs*15) و c.1311A>G (p.Ile437Met) در ژن OPA1 تأیید شد1). اولی از مادر و دومی از پدر به ارث رسیده بود.
بیش از 500 نوع واریانت بیماریزا در ژن OPA1 شناسایی شده است. در ADOA، c.2708_2711delTTAG به عنوان یک نقطه داغ شناخته میشود و در ژاپنیها نیز فراوان است.
در صورت وجود آتروفی بینایی دوطرفه که در کودکی شروع میشود و با یافتههای عصبی زیر همراه است، به این سندرم مشکوک شوید.
تشخیص قطعی با شناسایی واریانتهای بیماریزای دو آللی در ژن OPA1 انجام میشود1). از پانل آتروفی بینایی و آنالیز کل اگزوم استفاده میشود. علاوه بر OPA1، ژنهای OPA3 و C12orf65 نیز بررسی میشوند.
آزمایش ژنتیکی OPA1 به عنوان یک آزمایش معمول خارج از مرکز در دسترس نیست. باید به مراکز اصلی مانند بیمارستانهای دانشگاهی ارجاع داده شود. در سالهای اخیر، با گسترش آنالیز کل اگزوم، فرصتهای تحلیل افزایش یافته است.
درمان اختصاصی برای این سندرم ایجاد نشده است. مدیریت بر درمان علامتی و حمایتی برای هر علامت متمرکز است.
برای انقباضات عضلانی اندام تحتانی ممکن است مداخله جراحی انجام شود.
در حال حاضر، درمان قطعی برای بازگرداندن آتروفی عصب بینایی وجود ندارد. مراقبت از دید کم برای حمایت از زندگی روزمره محور اصلی است. تحقیقات در مورد ژن درمانی برای نوروپاتی بینایی مرتبط با OPA1 در حال انجام است و به عنوان یک گزینه درمانی آینده امیدوارکننده است.
ژن OPA1 پروتئین میتوکندریایی متعلق به خانواده دینامین مرتبط با GTPase را کد میکند1). پروتئین OPA1 در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد و وظایف مهم زیر را انجام میدهد.
پروتئین OPA1 از طریق تعادل بین همجوشی و شکافت میتوکندری در تشکیل سیناپس سلولهای گانگلیونی شبکیه نیز نقش دارد. از دست دادن این عملکردها به دلیل جهشهای دو آللی منجر به تخریب و مرگ سلولهای عصبی (به ویژه سلولهای گانگلیونی شبکیه) میشود1).
شیوع تشنج در بیماریهای میتوکندریایی ۲۰ تا ۶۰٪ گزارش شده است1). کمبود ATP ناشی از اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو منجر به عدم تعادل نورونهای تحریکی و مهاری شده و از تحریک بیش از حد عصبی، صرع ایجاد میشود1).
از ویژگیهای صرع همراه با بیماری میتوکندریایی میتوان به شروع از ناحیه پسسری، وضعیت صرع غیرتشنجی و صرع جزئی مداوم (epilepsia partialis continua) اشاره کرد1). در موارد مقاوم به درمان، به تخریب عصبی پیشرونده و انسفالوپاتی صرعی منجر میشود1).
پاتوفیزیولوژی اپیزودهای شبه سکته مغزی (SLE) در بیماری میتوکندریایی به طور کامل شناخته نشده است. مکانیسمهای پیشنهادی به شرح زیر است1).
Jagadish و همکاران (2024) موردی از یک بیمار مبتلا به سندرم بیر با جهشهای دو آللی در ژن OPA1 را گزارش کردند که در سن 7 سالگی دچار وضعیت صرع مقاوم به درمان مکرر و سکته متابولیک شد. MRI مغز محدودیت انتشار را در تالاموس چپ، قشر آهیانه-پسسری چپ و قشر پیشانی چپ، بدون پیروی از نواحی عروقی، نشان داد. وضعیت صرع قبلاً در سندرم بیر گزارش نشده بود و تنها یک مورد قبلی از سکته متابولیک وجود داشت1).
در نمونههای کالبدشکافی، علاوه بر آتروفی مرکزی عصب بینایی، اسفروئیدهای آکسونی در نوروپیل (شبکه عصبی) مشاهده شده است. در هستههای تالاموس و گلوبوس پالیدوس، اسفروئیدها همراه با از دست رفتن سلولها و گلیوز دیده میشود و در جسم زانویی جانبی، اختلال در لایهبندی طبیعی و گلیوز گزارش شده است.
برای نوروپاتی بینایی ناشی از جهش OPA1، کارآزمایی بالینی اولیه با استفاده از فناوری تنظیم بیان ژن مستقل از جهش در حال انجام است 2). این کارآزمایی عمدتاً بر آتروفی بینایی ارثی اتوزومال غالب (ADOA) متمرکز است، اما در آینده کاربرد آن در سندرم بیر نیز مورد انتظار است.
برای نوروپاتی بینایی ارثی به طور کلی، رویکردهای درمانی زیر در حال بررسی هستند 2).
سندرم بیر یک بیماری بسیار نادر است و انجام کارآزماییهای بالینی بزرگ با چالشهایی مانند ناهمگنی ژنتیکی، تنوع بیماری و بهینهسازی انتخاب بیماران مواجه است2).
Ganetzky و همکاران (2018) یک تحلیل گذشتهنگر از درمان با آرژینین وریدی در 9 بیمار کودک مبتلا به بیماری میتوکندریایی (مجموعاً 17 دوره SLE) گزارش کردند. در حدود 47% از SLEهای حاد، بهبود بالینی مشاهده شد و این درمان در پیشگیری از پیشرفت SLE و عود آن نیز مؤثر بود. هیچ عارضه جانبی مشاهده نشد1).
گزارشهایی وجود دارد که رژیم کتوژنیک نیز در درمان تشنج در بیماریهای میتوکندریایی مؤثر است1). کاهش سنتز اکسید نیتریک و کمبود پیشسازهای آن (آرژینین و سیترولین) به عنوان یکی از علل SLE در نظر گرفته میشود1) و تحقیقات در مورد درمان جایگزینی این مواد در حال انجام است.
