眼部所見
Behr症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Behr症候群？
Section titled “1. 什麼是Behr症候群？”Behr症候群是一種罕見的遺傳性疾病，由眼科醫生Carl Behr於1909年首次報告1)。其遺傳方式為體染色體隱性遺傳。
此症候群由OPA1基因的雙等位基因致病性變異引起1)。也有報告指出由OPA3或C12orf65基因突變導致的病例。由OPA3基因突變引起時，伴隨3-甲基戊烯二酸尿症，也稱為Costeff症候群。
核心表現為兒童期發病的視神經萎縮，並伴隨小腦性運動失調、痙攣性截癱、周邊神經病變和智能障礙等多種神經學症狀。症狀的組合因致病基因類型而異。
OPA1基因的單一對偶基因（異合子）突變導致體染色體顯性遺傳性視神經萎縮（ADOA）。ADOA主要表現為視神經病變，但重症病例可出現伴有聽力喪失、運動失調、周邊神經病變和進行性眼外肌麻痺的「DOA plus」表現型1)。
Q
Behr症候群和體染色體顯性遺傳性視神經萎縮（ADOA）有何不同？
A
ADOA由OPA1基因的單一對偶基因突變（異合子）引起，主要表現為緩慢進展的視神經病變。Behr症候群由雙對偶基因突變（複合異合子）發病，不同之處在於除視神經萎縮外，還合併運動失調、痙攣、周邊神經病變等多系統神經症狀。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”從嬰幼兒期出現以下症狀。
- 視力下降：雙眼進行性視力障礙，由視神經萎縮引起。
- 眼球震顫：出生時即可出現1)。
- 運動發育遲緩：早期可辨識出獨立行走延遲和步態不穩。
- 行走困難：表現為寬基底、不穩定的步態（失調性步態）。
- 四肢僵硬：因痙攣性截癱導致下肢僵硬感。
神經學表現
小腦性運動失調：表現為意向性震顫、辨距不良和寬基步態1)。
痙攣性截癱：下肢肌張力增高和腱反射亢進。
周邊神經病變：可能表現為全身肌腱反射減弱1)。
智能障礙：程度因病例而異。語言發展有時可保持正常1)。
可能合併下肢肌肉攣縮（髖內收肌、膕繩肌、比目魚肌、跟腱）。也有胃腸道運動障礙的報告1)。
Q
Vail症候群是否可能合併癲癇？
A
罕見但有報告。已有肌陣攣發作和局部發作的報告，也有表現為難治性癲癇重積狀態的病例1)。詳見「病理生理學·詳細發病機制」一節。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”Behr症候群的原因為OPA1基因的雙等位基因致病性變異1)。由於體染色體隱性遺傳，父母通常為帶因者且無症狀。
主要致病基因與表現型的對應如下所示。
| 致病基因 | 遺傳模式 | 特徵性表現型 |
|---|---|---|
| OPA1 | 體染色體隱性 | 視神經萎縮+神經症狀 |
| OPA3 | 體染色體隱性遺傳 | +3-甲基戊烯二酸尿症 |
| C12orf65 | 體染色體隱性遺傳 | 典型Behr症候群表現 |
在一個病例中，確認了OPA1基因的c.2287del（p.Ser763Valfs*15）和c.1311A>G（p.Ile437Met）複合雜合突變1)。前者來自母親，後者來自父親。
OPA1基因中已鑑定出500多種致病性變異。在ADOA中，c.2708_2711delTTAG已知是一個熱點，在日本人中也很常見。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”當兒童期發病的雙側視神經萎縮合併以下神經學表現時，應懷疑本症候群。
- 小腦性運動失調（意向性震顫、測量障礙、失調性步態）
- 痙攣性截癱
- 周邊神經病變
- 智能障礙
- 眼底檢查：視神經盤蒼白。可能伴有視網膜色素上皮萎縮。
- 視力檢查：評估雙眼視力下降。
- 視網膜電圖（ERG）：可能顯示暗適應反應降低1)。
- 光學同調斷層掃描（OCT）：以視乳頭黃斑束為主的視網膜內層變薄。ADOA中也有類似發現。
- 頭部MRI：報告有瀰漫對稱性白質異常。代謝性中風可見不按血管支配區的擴散限制1)。
- 腦電圖（EEG）：在合併癲癇的病例中，可檢測到局部癲癇波1)。
確診需透過鑑定OPA1基因的雙等位基因致病性變異1)。可使用視神經萎縮基因檢測組合或全外顯子組定序。除OPA1外，也需檢測OPA3和C12orf65。
Q
在哪裡可以進行基因檢測？
A
OPA1基因檢測尚未普及為常規委外檢測。需委託大學醫院等核心醫療機構。近年來，隨著全外顯子組定序的普及，檢測機會有增加的趨勢。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”本症候群尚無特異性治療方法。管理以針對各症狀的症狀治療和支持治療為主。
支持治療與復健
Section titled “支持治療與復健”- 物理治療：旨在維持和改善運動功能。包括步行訓練和肌力強化1)。
- 職能治療：精細動作和日常生活活動訓練。
- 語言治療：針對語言發展遲緩和構音障礙的介入1)。
- 教育支持：根據智能障礙程度提供學習支持。
- 低視力照護：根據視力下降程度使用輔助器具和生活指導。
肌肉骨骼併發症的處理
Section titled “肌肉骨骼併發症的處理”下肢肌肉攣縮可能需要手術介入。
神經症狀的處理
Section titled “神經症狀的處理”- 癲癇：使用抗癲癇藥物治療。在粒線體疾病中，丙戊酸禁忌，因其有誘發猛爆性肝衰竭和肉鹼缺乏的風險1)。左乙拉西坦、拉科醯胺和苯二氮平類藥物是一線選擇1)。
- 癲癇重積狀態：使用苯二氮平類、磷苯妥英、左乙拉西坦和拉科醯胺開始治療；難治性病例可能需要持續靜脈注射戊巴比妥（誘導爆發抑制）1)。
- 震顫：有報告指出丘腦腹中間核（VIM）的腦深部電刺激（DBS）有效。
- 代謝性腦中風：可嘗試靜脈注射精胺酸治療，但療效證據有限1)。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”OPA1蛋白的功能與粒線體功能障礙
Section titled “OPA1蛋白的功能與粒線體功能障礙”OPA1基因編碼一種屬於動力蛋白相關GTP酶家族的粒線體蛋白1)。OPA1蛋白定位於粒線體內膜，承擔以下重要功能。
- 粒線體內膜的融合
- 嵴結構的維持
- 呼吸鏈完整性的維持
- 凋亡的調控
- 粒線體DNA的維持1)
OPA1蛋白透過粒線體融合與分裂的平衡參與視網膜神經節細胞的突觸形成。雙等位基因突變導致這些功能喪失，會引起神經元（尤其是視網膜神經節細胞）變性和細胞死亡1)。
癲癇與粒線體功能障礙
Section titled “癲癇與粒線體功能障礙”粒線體疾病中癲癇發作的盛行率據報導為20-60%1)。氧化磷酸化障礙導致的ATP缺乏引起興奮性和抑制性神經元失衡，過度神經興奮導致癲癇發生1)。
粒線體疾病相關癲癇的特徵包括起源於枕葉區域、非抽搐性癲癇重積狀態和持續性局部癲癇1)。難治性病例可進展為進行性神經變性和癲癇性腦病1)。
代謝性腦中風的機制
Section titled “代謝性腦中風的機制”粒線體疾病中腦中風樣發作（SLE）的病理生理學尚未完全闡明。提出的機制如下1)。
- 粒線體能量代謝的局部障礙與活性氧的產生
- 小血管平滑肌細胞粒線體功能障礙引起的血管病變
- 反覆及持續性痙攣導致神經能量需求增加
Jagadish等人（2024）報告了一例帶有OPA1基因雙等位基因突變的Behr症候群患者，該患者在7歲時出現反覆的超難治性癲癇重積狀態和代謝性腦中風。頭部MRI顯示左丘腦、左頂枕皮質和左額皮質存在不符合血管分佈區域的擴散限制。此前Behr症候群中未曾報告過癲癇重積狀態，代謝性腦中風僅有一例報告1)。
在解剖案例中，除了視神經中央萎縮外，還確認了神經網中的軸索球狀體。丘腦核和蒼白球可見伴有細胞消失和神經膠質增生的球狀體，外側膝狀體報告有正常層狀結構紊亂和神經膠質增生。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”OPA1相關視神經病變的基因治療
Section titled “OPA1相關視神經病變的基因治療”針對OPA1突變引起的視神經病變，使用非突變依賴性基因表現調控技術的早期臨床試驗正在進行中2)。這些主要針對體染色體顯性遺傳性視神經萎縮（ADOA），但未來也有望應用於Behr症候群。
遺傳性視神經病變的治療策略
Section titled “遺傳性視神經病變的治療策略”對於遺傳性視神經病變，目前正在研究以下治療方法2)。
- 艾地苯醌：一種輔酶Q10衍生物，是一種口服神經保護劑，已被證明對Leber遺傳性視神經病變有效。
- 基因替代療法：利用異位基因表現的方法。
- 基因編輯技術：旨在直接修正基因的方法。
- 幹細胞療法：旨在促進視神經再生的策略。
Vail症候群是一種極為罕見的疾病，進行大規模臨床試驗面臨遺傳異質性、疾病變異性和患者選擇最佳化等挑戰2)。
粒線體疾病的癲癇治療研究
Section titled “粒線體疾病的癲癇治療研究”Ganetzky等人（2018年）報告了對9例小兒粒線體疾病患者（共17次SLE發作）進行靜脈注射精氨酸治療的回顧性分析。約47%的急性SLE發作出現臨床改善，該療法對預防SLE進展和復發也有效。未觀察到不良事件1)。
生酮飲食療法也被報導對粒線體疾病的癲癇發作有效1)。一氧化氮合成減少及其前體（精氨酸和瓜氨酸）缺乏被認為是SLE的原因之一1)，相關補充療法的研究正在進行中。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Jagadish S, Calhoun ARUL, Thati Ganganna S. Recurrent super-refractory status epilepticus and stroke like episode in a patient with Behr syndrome secondary to biallelic variants in OPA1 gene. Epilepsy Behav Rep. 2024;25:100652.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye (Lond). 2026;40:177-184.
- Copeliovitch L, Katz K, Arbel N, Harries N, Bar-On E, Soudry M. Musculoskeletal deformities in Behr syndrome. J Pediatr Orthop. 2001;21(4):512-4. PMID: 11433166.