佩利措伊斯-梅茨巴赫病

一目瞭然的要點

該疾病的要點

• 佩利措伊斯-梅茨巴赫病（PMD）是一種由PLP1基因突變引起的X連鎖隱性低髓鞘化疾病，主要影響男性兒童。
• 眼球震顫、運動發育遲緩和痙攣是其三大主要症狀，眼球震顫通常在平均2-3個月大時作為首發症狀被注意到。
• 該病分為I型（先天型）、II型（中間型）和III型（古典型），其中I型最為嚴重。
• PLP1基因重複佔所有病例的50-75%，是最常見的基因突變形式。
• 目前尚無根治方法，治療以對症治療為主，包括痙攣管理、營養管理和復健訓練。
• I型（有介入）患者可存活至30多歲，III型（古典型）患者可存活至70多歲。

1. 什麼是佩利措伊斯-梅茨巴赫病？

佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Pelizaeus-Merzbacher Disease; PMD）是一種由PLP1基因突變引起的X連鎖隱性遺傳性低髓鞘化白質營養不良，以眼球震顫、運動發育遲緩和痙攣為主要特徵。

歷史

1885年，Friedrich Pelizaeus在一個德國家族的5名男孩中發現此病。1910年，Ludwig Merzbacher重新調查同一家族，並描述了14名患者的神經病理學。¹⁾

流行病學

• 全球盛行率：每90,000人至750,000人中有1人
• 美國：每100,000人中有1.9人
• 男孩發生率的另一估計：每200,000至500,000人中有1人²⁾

遺傳模式與突變類型

X染色體隱性遺傳，主要影響男性。女性通常為無症狀帶因者。PLP1基因重複（duplication）佔所有PMD病例的50%～75%，是最常見的致病突變。¹⁾ 其餘大部分為點突變，極少數為缺失。

Q 佩利措伊斯-梅茨巴赫病有多罕見？

A

全球盛行率估計為每90,000人中1例至每750,000人中1例，是一種極為罕見的疾病。僅限男性估計為每200,000至500,000人中1例。²⁾

2. 主要症狀與臨床發現

自覺症狀

許多症狀在2歲前出現，通常由家長首先發現。

• 眼球震顫：最早被注意到的症狀。在PLP1重複病例中，68.8%（11/16）以此為首發症狀，平均發病月齡為3.1個月（出生至12個月）。¹⁾ 在111例中國患者的佇列中，99.1%出現眼球震顫。¹⁾
• 運動發育遲緩：所有患兒均存在運動和語言發育延遲。¹⁾ 在PLP1重複佇列中，無一例獲得獨立行走能力，94%長期使用輪椅。¹⁾
• 餵養困難：63%（10/16）的PLP1重複病例存在餵養問題，40%（6/15）有胃食道逆流。¹⁾
• 先天型（I型）的首發症狀：出生後立即出現呼吸窘迫、喘鳴、餵養困難和體重增長不良。²⁾

臨床所見（醫師檢查時確認的發現）

PMD疾病分型（3型）

I型（先天型）

嚴重程度：最重型。

發病：出生時即出現症狀。

主要表現：無法行走、無法說話。嚴重認知功能障礙。癲癇發作。喉嚨喘鳴、咽麻痺、呼吸衰竭。

II型（中間型）

嚴重程度：介於I型和III型之間。

發病：常在嬰兒期發病。

主要表現：神經系統症狀比I型輕，但比III型重。

III型（經典型）

嚴重程度：最輕型。

發病：通常在1歲左右發病。

主要發現：可能維持有限的行走能力。認知功能相對保留。

所有類型共有的神經學表現

• 肌張力低下：所有病例均有報告。¹⁾
• 脊柱側彎、震顫、頭部震顫（titubation）、共濟失調

眼科表現

• 水平性和旋轉性眼震：哥倫比亞病例系列（7例）中，水平眼震57%，旋轉眼震43%。
• 空間視力不良和視野不良
• 視神經肥大：部分病例在MRI上可見
• 前庭眼反射（VOR）減弱

聽覺和前庭檢查所見

ABR檢查僅出現來自周邊（耳蝸/螺旋神經節）的波I，而來自髓鞘化聽覺通路的波III和波V缺失。鼓室圖A型和DPOAE正常（外毛細胞功能保留）。頸部前庭誘發肌源電位（cVEMP）顯示雙側P1和N1潛伏期延長，振幅正常，反映腦幹前庭通路脫髓鞘。⁴⁾

認知功能（PLP1重複病例）¹⁾

• 所有患者都能識別名字並執行兩步驟指令
• 93%能命名室內兩個物體
• 69%能閱讀（程度個體差異大）

Q 最早被注意到的症狀是什麼？

A

在PLP1重複病例中，68.8%以眼球震顫為首發症狀，平均在3.1個月大時被注意到。¹⁾ 眼球震顫出現在出生至12個月之間，嬰兒早期眼球震顫是該病的重要線索。

3. 原因與風險因素

致病基因

PLP1基因（Xq22.2）由7個外顯子組成，編碼髓鞘主要蛋白——蛋白脂質蛋白（PLP1）及其異構體DM20。³⁾

突變類型與頻率

突變類型	頻率	典型表現型
PLP1重複	50-75%（最常見）	多為經典型（III型）
點突變（錯義）	大部分其餘病例	常為嚴重先天型
缺失/無效突變	極少	相對輕微

重複大小範圍從100 Kb到約5 Mb。三個或更多拷貝的PLP1重複與更嚴重的類型相關。即使基因型相同，表現型也有很大差異，僅憑基因型進行預後預測不可靠。³⁾

風險因素

• 攜帶者母親所生的男孩（下一次妊娠中，50%的男孩會患PMD，50%的女孩會成為攜帶者）³⁾
• 家族史

關於遺傳諮詢

由於X連鎖隱性遺傳，帶因者母親傳給男嬰的遺傳風險為50%。如有家族史，建議進行遺傳諮詢並考慮產前診斷。可透過羊膜穿刺術（18週）進行SNP晶片和MLPA確認的產前診斷。³⁾

Q 如果母親是帶因者，下一個孩子的遺傳風險是多少？

A

帶因者母親所生男嬰的50%會罹患PMD，女嬰的50%會成為帶因者。³⁾ 產前診斷（羊膜穿刺術進行SNP晶片）可確認PLP1重複是否存在。

4. 診斷與檢查方法

影像檢查

MRI（最重要的影像檢查）

• T2加權像：廣泛高信號（內囊後肢、視放射、放射冠）。白質相對於灰質呈高信號。
• T1加權像：白質相對於灰質呈等信號。
• 胼胝體變薄、輕度小腦蚓部萎縮、小腦發育不全
• MRS：NAA升高、膽鹼降低（暗示髓鞘形成低下）⁴⁾
• CT：白質衰減和進行性萎縮

Harting等人提出的MRI髓鞘化評分系統，對T2加權影像的8個項目和T1加權影像的6個項目按解剖部位進行0-2分評分（總分0-27分）。根據與皮質相比的信號強度進行評估，有助於追蹤中的客觀和標準化評估。

基因檢測

• MLPA：可檢測PLP1的所有7個外顯子，可靠性高
• 染色體微陣列（aCGH）：檢測拷貝數變異（CNV）
• SNP陣列：解析度高於aCGH。除CNV外，還可檢測UPD、LOH和低水平鑲嵌。也可用於產前診斷³⁾
• FISH和微滴數位PCR（ddPCR）

電生理檢查

• ABR：僅出現I波，III波和V波缺失是PMD的特徵性表現。PMD樣疾病（PMLD）的ABR正常，有助於鑑別。⁴⁾ 需要診斷性ABR而非篩查性ABR。
• VEP和視網膜電圖（ERG）：在EIF2相關病例中顯示嚴重異常⁵⁾

功能障礙量表（FDS）：滿分31分（9個領域：教育/就業、言語、進食、穿衣、排泄、書寫、坐位、行走、呼吸）。有助於量化臨床病程。PLP1重複病例的平均FDS1評分為11.5/31（SD 5.1）。¹⁾

診斷年齡：PLP1重複隊列的平均年齡為5.1歲（出生至18歲）。¹⁾

鑑別診斷

• PMD樣疾病（PMLD）：ABR正常，可與PMD鑑別
• 痙攣性截癱2型（SPG2）：PLP1突變導致的緩慢進行性痙攣性截癱
• EIF2B相關白質腦病（LEUDEN症候群）：臨床和影像學上與PMD相似，但由EIF2B的de novo突變引起。文獻中僅報告10例⁵⁾
• 異染性腦白質退化症和腎上腺腦白質退化症

5. 標準治療方法

目前PMD無根治性治療方法。治療以症狀治療和緩和照護為主。

痙攣的處理

• 骨骼肌鬆弛劑，如巴氯芬、地西泮和替扎尼定

營養和吞嚥障礙的處理

• 咽麻痺和吞嚥困難：通過胃造口術進行管灌
• 嚴重的先天性（I型）病例：可能需要進行氣管切開術²⁾

脊柱側彎的處理

• 物理治療

呼吸管理

• 先天型有呼吸衰竭風險。部分病例使用非侵襲性呼吸輔助。PLP1重複序列群組中無依賴呼吸器的報告。¹⁾

復健與輔具

• 照護者調查顯示，「改善活動能力」和「溝通」被認為是最重要的治療目標。
• 使用溝通裝置 ¹⁾
• 94%長期使用輪椅，38%長期使用矯具 ¹⁾

預後與管理注意事項

目前尚無根治性治療。對於出現喘鳴和吞嚥困難的先天型，需要早期考慮氣道管理和營養支持。未經干預的I型（先天型）患者很難活過兒童期，干預後可能活到30多歲。III型（古典型）患者可存活至70多歲。

Q 當前治療下預後如何？

A

不同病型差異很大。I型（先天型）未經干預很難活過兒童期，但積極干預（氣管切開、胃造口等）後可存活至30多歲。III型（古典型）可存活至70多歲。

6. 病理生理學與詳細發病機制

PLP1基因的功能

PLP1主要在寡突膠細胞中表現，是髓鞘的主要蛋白質，佔腦蛋白質的50%以上。DM20是PLP1的選擇性剪接異構體，是中樞和周邊神經系統髓鞘的少量成分。¹⁾

不同突變類型的病理機制

點突變（錯義）

最嚴重的機制：PLP發生錯誤摺疊。

高基氏體通過受阻，導致蛋白質在內質網（ER）中積累，引起ER功能障礙，進而導致寡突膠細胞凋亡和軸突損傷。未折疊蛋白反應（UPR）的激活參與先天型的發病機制。

無效突變/缺失

相對輕症的機制：由於提前終止密碼子產生截短蛋白。

無內質網積累→寡突膠細胞死亡較少→輕症表型。

重複突變

中間機制：PLP1過表達發生。

膜筏組裝破壞→PLP1與膽固醇和脂質一起在晚期內體/溶酶體中積累→成熟寡突膠質細胞凋亡和未成熟寡突膠質細胞發育停滯。³⁾

脫髓鞘的全身意義

在中樞神經系統中，一個寡突膠質細胞滋養多個軸突。與周邊神經的許旺細胞不同，其再生能力較弱，腦白質營養不良構成脫髓鞘疾病的主要一群。

聽覺表現與脫髓鞘的關係

ABR的波I（來自螺旋神經節和無髓神經纖維）正常，但波III和V（來自有髓聽覺通路）缺失。這一發現直接反映了PMD的白質脫髓鞘。cVEMP潛時延長也是由於腦幹前庭通路的脫髓鞘所致。⁴⁾

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7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

患者須知：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。

基因與分子標靶治療

• CRISPR-Cas9系統：在小鼠模型中抑制PLP1表現，表現出類似輕症型的表型
• PLP1抑制（蛋白脂蛋白抑制）：據報導可挽救小鼠模型的PMD²⁾
• 羅納普利桑（Lonaprisan）：黃體素受體拮抗劑。減少PLP1表現

營養與藥物介入

• 薑黃素：在小鼠模型中顯示有希望的結果，但一項針對9名PMD患者的開放標籤試驗（使用生物利用度高的製劑）在12個月後未觀察到顯著治療效果
• 富含膽固醇的飲食：在小鼠模型中顯示可延長寡突膠細胞的壽命
• 生酮飲食（高脂肪、低碳水化合物）：在小鼠模型中顯示可促進寡突膠細胞再生

計劃未來試驗的新療法

• 內質網壓力調節劑
• 鐵螯合劑
• RNA抑制療法
• 神經膠質前驅細胞移植

EIF2AK2相關白質腦病（LEUDEN症候群）

Macintosh等人（2023）報告了一種新的遺傳性疾病，即由EIF2AK2新生突變引起的低髓鞘化白質腦病，其在臨床和影像學上與PMD相似。⁵⁾ Ala109位點是熱點突變，EIF2AK2蛋白質水平降低被認為支持其致病性。與PMD的鑑別診斷很重要。

診斷與評估技術的進展

Xue等人（2021）表明，基於SNP陣列的PLP1重複產前診斷是有效的。³⁾ SNP陣列比aCGH解析度更高，不僅能檢測CNV，還能檢測UPD、LOH和低水平嵌合體。對於攜帶者母親的後續妊娠，已提出羊膜穿刺（18週）→SNP陣列→MLPA確認的流程。

功能障礙量表（FDS）作為PMD臨床病程的量化評估工具，對於未來治療干預的效果評估至關重要。PLP1重複病例中FDS1到FDS2的平均變化為-0.7，提示緩慢進展，但尚未建立明確的進展模式。¹⁾

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8. 參考文獻

1. Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.

2. Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.

3. Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.

4. Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.

5. Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.