Die Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit (PMD) ist eine X-chromosomal rezessive hypomyelinisierende Leukodystrophie, die durch eine Mutation des PLP1-Gens verursacht wird. Die drei Hauptsymptome sind Nystagmus, motorische Entwicklungsverzögerung und Spastik.
Geschichte
1885 identifizierte Friedrich Pelizaeus die Krankheit bei fünf Jungen einer deutschen Familie. 1910 untersuchte Ludwig Merzbacher dieselbe Familie erneut und beschrieb die Neuropathologie von 14 Betroffenen. 1)
Epidemiologie
Vererbungsmuster und Mutationstyp
Es handelt sich um einen X-chromosomal rezessiven Erbgang, der hauptsächlich Männer betrifft. Frauen sind in der Regel asymptomatische Trägerinnen. Die Duplikation des PLP1-Gens macht 50–75 % aller PMD-Fälle aus und ist die häufigste ursächliche Mutation. 1) Der Großteil der restlichen Fälle sind Punktmutationen, sehr wenige sind Deletionen.
Die weltweite Prävalenz wird auf 1 von 90.000 bis 1 von 750.000 Menschen geschätzt, was es zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht. Bei Jungen wird die Rate auf 1 von 200.000 bis 500.000 geschätzt. 2)
Viele Symptome treten vor dem 2. Lebensjahr auf und werden oft zuerst von den Eltern bemerkt.
PMD-Typklassifikation (3 Typen)
Typ I (angeboren)
Schweregrad : Schwerster Typ.
Beginn : Symptome treten ab der Geburt auf.
Hauptbefunde : Unfähigkeit zu gehen und zu sprechen. Schwere kognitive Beeinträchtigung. Epileptische Anfälle. Stridor laryngeus, Pharynxparese, Ateminsuffizienz.
Typ II (intermediär)
Schweregrad: Mittel zwischen Typ I und III.
Beginn: Tritt häufig im Säuglingsalter auf.
Hauptbefunde: Neurologische Symptome, die milder als Typ I, aber schwerer als Typ III sind.
Typ III (klassisch)
Schweregrad: Mildeste Form.
Beginn: Tritt normalerweise im Alter von etwa 1 Jahr auf.
Hauptbefunde : Die Gehfähigkeit kann eingeschränkt erhalten bleiben. Die kognitiven Funktionen sind relativ gut erhalten.
Neurologische Befunde, die allen Formen gemeinsam sind
Augenärztliche Befunde
Hör- und Gleichgewichtsbefunde
Im ABR zeigt sich nur Peak I (peripher, Cochlea/Spiralganglion), während die Peaks III und V (myelinisierte Hörbahn) fehlen. Tympanogramm Typ A und DPOAE normal (Funktion der äußeren Haarzellen erhalten). Das zervikale vestibulär evozierte myogene Potenzial (cVEMP) zeigt beidseits verlängerte Latenzen von P1 und N1 bei normaler Amplitude, was auf eine Demyelinisierung der vestibulären Bahnen im Hirnstamm hinweist. 4)
Kognitive Funktion (PLP1-Duplikationsfälle)1)
Ursachengen
Das PLP1-Gen (Xq22.2) besteht aus 7 Exons und kodiert für das Proteolipid-Protein (PLP1), ein Hauptprotein der Myelinscheide, sowie für seine Isoform DM20. 3)
Mutationstypen und Häufigkeit
| Mutationstyp | Häufigkeit | Typischer Phänotyp |
|---|---|---|
| PLP1-Duplikation | 50–75 % (am häufigsten) | Meist klassischer Typ (Typ III) |
| Punktmutation (Missense) | Großteil der restlichen Fälle | Häufig schwere angeborene Form |
| Deletion / Nullmutation | Sehr selten | Relativ mild |
Die Duplikationsgröße reicht von 100 Kb bis etwa 5 Mb. PLP1-Duplikationen mit drei oder mehr Kopien sind mit schwereren Formen verbunden. Selbst bei gleichem Genotyp kann das Phänotyp variieren, sodass eine Prognose allein auf Basis des Genotyps unzuverlässig ist. 3)
Risikofaktoren
50 % der Söhne von Konduktorinnen entwickeln eine PMD, und 50 % der Töchter sind Konduktorinnen. 3) Die Pränataldiagnostik (SNP-Array durch Amniozentese) kann das Vorliegen einer PLP1-Duplikation nachweisen.
MRT (wichtigste bildgebende Untersuchung)
Das von Harting et al. vorgeschlagene MRI-Myelinisierungs-Scoring-System bewertet 8 T2-gewichtete und 6 T1-gewichtete Items auf einer Skala von 0 bis 2 pro anatomischer Region (Gesamtpunktzahl 0–27). Die Bewertung erfolgt anhand der Signalintensität im Vergleich zum Kortex und ist für eine objektive und standardisierte Verlaufskontrolle nützlich.
Funktionelle Beeinträchtigungsskala (FDS) : 31 Punkte (9 Bereiche: Bildung/Beschäftigung, Sprechen, Essen, Anziehen, Ausscheidung, Schreiben, Sitzen, Gehen, Atmung). Nützlich zur Quantifizierung des klinischen Verlaufs. Der durchschnittliche FDS1-Score bei PLP1-Duplikationen beträgt 11,5/31 (SD 5,1). 1)
Diagnosealter : In der PLP1-Duplikationskohorte beträgt der Durchschnitt 5,1 Jahre (Geburt bis 18 Jahre). 1)
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für PMD. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische und palliative Maßnahmen.
Behandlung der Spastik
Behandlung von Ernährungs- und Schluckstörungen
Behandlung der Skoliose
Atemmanagement
Rehabilitation und Hilfsmittel
Sie variiert stark je nach Typ. Bei Typ I (angeboren) ist ohne Intervention ein Überleben über die Kindheit hinaus schwierig, aber mit aggressiver Intervention (Tracheotomie, Gastrostomie) kann ein Überleben bis zum 30. Lebensjahr erreicht werden. Bei Typ III (klassisch) ist ein Überleben bis zum 70. Lebensjahr möglich.
Funktion des PLP1-Gens
PLP1 wird hauptsächlich in Oligodendrozyten exprimiert und ist das wichtigste Myelinprotein, das mehr als 50% der Gehirnproteine ausmacht. DM20 ist eine alternatives Spleißisoform von PLP1 und ein geringer Bestandteil des Myelins im zentralen und peripheren Nervensystem. 1)
Pathomechanismen nach Mutationstyp
Punktmutation (Missense)
Schwerwiegendster Mechanismus: Es kommt zu einer Fehlfaltung von PLP.
Der Durchgang durch den Golgi-Apparat wird blockiert, und die Proteine sammeln sich im endoplasmatischen Retikulum (ER) an, was zu ER-Dysfunktion, Apoptose von Oligodendrozyten und Axonschäden führt. Die Aktivierung der ungefalteten Proteinantwort (UPR) ist an der Pathologie der angeborenen Form beteiligt.
Nullmutation / Deletion
Relativ milder Mechanismus: Ein vorzeitiges Stoppcodon führt zur Produktion eines verkürzten Proteins.
Keine Akkumulation im ER → weniger Oligodendrozyten-Tod → milder Phänotyp.
Duplikationsmutation
Intermediärer Mechanismus: Es kommt zur Überexpression von PLP1.
Störung des Membran-Raft-Aufbaus → Anreicherung von PLP1 zusammen mit Cholesterin und Lipiden in späten Endosomen/Lysosomen → Apoptose reifer Oligodendrozyten und Entwicklungsstillstand unreifer Oligodendrozyten. 3)
Systemische Bedeutung der Demyelinisierung
Im zentralen Nervensystem versorgt ein einzelner Oligodendrozyt mehrere Axone. Im Gegensatz zu den Schwann-Zellen des peripheren Nervs ist ihre Regenerationsfähigkeit schwach, und Leukodystrophien bilden eine repräsentative Gruppe von demyelinisierenden Erkrankungen.
Zusammenhang zwischen Hörbefunden und Demyelinisierung
Peak I des ABR (vom Spiralganglion und unmyelinisierten Nervenfasern stammend) ist normal, aber Peaks III und V (von myelinisierten Hörbahnen stammend) fehlen. Dies spiegelt direkt die Demyelinisierung der weißen Substanz bei PMD wider. Die Latenzverlängerung des cVEMP ist ebenfalls auf die Demyelinisierung der vestibulären Bahnen des Hirnstamms zurückzuführen. 4)
Macintosh et al. (2023) berichteten über eine neue genetische Erkrankung, eine hypomyelinisierende Leukenzephalopathie durch eine de novo-Mutation in EIF2AK2, die klinisch und radiologisch der PMD ähnelt. 5) Die Position Ala109 ist eine Hotspot-Mutation, und ein verringerter EIF2AK2-Proteinspiegel bestätigt die Pathogenität. Die Abgrenzung zur PMD ist wichtig.
Xue et al. (2021) zeigten, dass die pränatale Diagnose einer PLP1-Duplikation mittels SNP-Array wirksam ist. 3) SNP-Arrays haben eine höhere Auflösung als aCGH und können nicht nur CNVs, sondern auch UPD, LOH und niedriggradigen Mosaizismus nachweisen. Für die nächste Schwangerschaft einer Trägermutter wurde ein Verfahren vorgeschlagen: Amniozentese (18. Woche) → SNP-Array → MLPA-Bestätigung.
Die Functional Disability Scale (FDS) gilt als unverzichtbares Bewertungsinstrument zur Quantifizierung des klinischen Verlaufs der PMD und zur Bewertung der Wirksamkeit zukünftiger Therapieinterventionen. Die durchschnittliche Änderung von FDS1 zu FDS2 bei PLP1-Duplikationsfällen beträgt -0,7, was auf eine langsame Progression hindeutet, ein klares Progressionsmuster ist jedoch noch nicht etabliert. 1)
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.
