Tip I (Konjenital)
Şiddet: En şiddetli tip.
Başlangıç: Belirtiler doğumdan itibaren ortaya çıkar.
Ana bulgular: Yürüyememe ve konuşamama. Ciddi bilişsel bozukluk. Epileptik nöbetler. Laringeal stridor, faringeal felç, solunum yetmezliği.
Pelizaeus-Merzbacher hastalığı
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Pelizaeus-Merzbacher Hastalığı Nedir?
Section titled “1. Pelizaeus-Merzbacher Hastalığı Nedir?”Pelizaeus-Merzbacher Hastalığı (PMD), PLP1 gen mutasyonuna bağlı X’e bağlı resesif hipomiyelinizan lökodistrofidir. Üç ana bulgusu nistagmus, motor gelişim geriliği ve spastisitedir.
Tarihçe
1885’te Friedrich Pelizaeus, Almanya’daki bir ailenin 5 erkek çocuğunda bu hastalığı tanımladı. 1910’da Ludwig Merzbacher aynı aileyi yeniden inceleyerek 14 hastanın nöropatolojisini tanımladı.1)
Epidemiyoloji
- Dünya çapında prevalans: 90.000’de 1 ila 750.000’de 1
- ABD: 100.000’de 1,9
- Erkek çocuklarda insidans için başka bir tahmin: 200.000 ila 500.000’de 12)
Kalıtım şekli ve mutasyon tipi
X’e bağlı resesif kalıtım gösterir ve esas olarak erkeklerde görülür. Kadınlar genellikle asemptomatik taşıyıcılardır. PLP1 geninin duplikasyonu tüm PMD vakalarının %50-75’ini oluşturur ve en sık görülen mutasyondur.1) Geri kalan vakaların çoğu nokta mutasyonu, çok azı ise delesyondur.
Q
Pelizaeus-Merzbacher hastalığı ne kadar nadirdir?
A
Dünya genelinde prevalansı 90.000’de 1 ila 750.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir ve oldukça nadir bir hastalıktır. Erkek çocuklarda ise 200.000 ila 500.000’de 1 olduğu bildirilmiştir.2)
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Semptomların çoğu 2 yaşından önce ortaya çıkar ve genellikle ilk olarak ebeveynler tarafından fark edilir.
- Nistagmus: En erken fark edilen semptomdur. PLP1 duplikasyonu olanların %68,8’inde (16 hastanın 11’i) ilk semptom olarak görülür ve ortalama başlangıç yaşı 3,1 aydır (doğumdan 12 aya kadar). 1) 111 Çinli hastadan oluşan bir kohortta %99,1’inde nistagmus görülmüştür. 1)
- Motor gelişim geriliği: Tüm çocuklarda hem motor hem de dil gelişiminde gecikme görülür. 1) PLP1 duplikasyonu kohortunda bağımsız yürüme elde eden hasta yoktur ve %94’ü sürekli tekerlekli sandalye kullanmaktadır. 1)
- Beslenme bozukluğu: PLP1 duplikasyonu olanların %63’ünde (10/16) beslenme sorunları vardır ve %40’ında (6/15) gastroözofageal reflü görülür. 1)
- Konjenital tip (Tip I) başlangıç semptomları: Doğumdan hemen sonra solunum sıkıntısı, stridor, emme güçlüğü ve kilo alamama (failure to thrive) ile karakterizedir. 2)
Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)”PMD Tip Sınıflandırması (3 tip)
Tip II (Intermediate)
Şiddet: Tip I ve Tip III arasında.
Başlangıç: Genellikle bebeklik döneminde başlar.
Ana bulgular: Tip I’den daha hafif ancak Tip III’ten daha şiddetli nörolojik belirtiler.
Tip III (Klasik)
Şiddet: En hafif tip.
Başlangıç: Genellikle 1 yaş civarında başlar.
Ana bulgular: Sınırlı yürüme yeteneği korunabilir. Bilişsel işlevler nispeten korunur.
Tüm tiplerde ortak nörolojik bulgular
- Hipotoni (kas tonusunda azalma): Tüm vakalarda bildirilmiştir.1)
- Skolyoz, tremor, baş titremesi (titubasyon), ataksi
Oftalmolojik bulgular
- Horizontal ve rotatuar nistagmus: Kolombiya vaka serisinde (7 vaka) horizontal nistagmus %57, rotatuar nistagmus %43.
- Zayıf uzaysal görme ve zayıf görme alanı
- Optik sinir hipertrofisi: Bazı vakalarda MRG’de gözlenir
- Vestibülo-oküler refleks (VOR) azalması
İşitsel ve vestibüler bulgular
ABR testinde sadece periferik (koklea ve spiral ganglion) kaynaklı pik I görülür, miyelinli işitsel yoldan kaynaklanan pik III ve V yoktur. Timpanogram tip A ve DPOAE normaldir (dış tüylü hücre fonksiyonu korunur). Servikal vestibüler uyarılmış miyojenik potansiyel (cVEMP) testinde bilateral P1 ve N1 latansında uzama ve normal amplitüd görülür; bu, beyin sapı vestibüler yolunda demiyelinizasyonu yansıtır. 4)
Bilişsel işlev (PLP1 duplikasyon vakaları)1)
- Tüm vakalar isim tanıma ve iki aşamalı komutları yerine getirebilir
- %93’ü odadaki iki nesneyi adlandırabilir
- %69’u okuyabilir (seviye kişiden kişiye büyük farklılık gösterir)
Q
İlk fark edilen belirti nedir?
3. Nedenler ve risk faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve risk faktörleri”Neden geni
PLP1 geni (Xq22.2) 7 ekzondan oluşur ve miyelinin ana proteini olan proteolipid protein (PLP1) ile onun izoformu DM20’yi kodlar. 3)
Mutasyon tipleri ve sıklığı
| Mutasyon tipi | Sıklık | Tipik fenotip |
|---|---|---|
| PLP1 duplikasyonu | %50-75 (en sık) | Çoğu klasik tip (tip III) |
| Nokta mutasyonu (missense) | Kalanların çoğu | Sıklıkla şiddetli konjenital tip |
| Delesyon/nul mutasyon | çok az sayıda | nispeten hafif |
Duplikasyon boyutu 100 Kb ile yaklaşık 5 Mb arasında değişir. Üç veya daha fazla kopya PLP1 duplikasyonu daha şiddetli formla ilişkilidir. Aynı genotipte bile fenotip çeşitliliği görülür ve sadece genotipe dayalı prognoz tahmini güvenilir değildir. 3)
Risk faktörleri
- Taşıyıcı annesi olan erkek çocuklar (sonraki gebelikte erkek çocukların %50’si PMD geliştirir, kız çocukların %50’si taşıyıcı olur) 3)
- Aile öyküsü
Q
Anne taşıyıcıysa, sonraki çocuk için genetik risk nedir?
A
Taşıyıcı annelerden doğan erkek çocukların %50’si PMD geliştirir, kız çocukların %50’si taşıyıcı olur. 3) Doğum öncesi tanı (amniyosentez ile SNP dizisi) PLP1 duplikasyonunun varlığını kontrol edebilir.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”Görüntüleme Testleri
Section titled “Görüntüleme Testleri”MRI (en önemli görüntüleme testi)
- T2 ağırlıklı görüntüleme: Yaygın yüksek sinyal (internal kapsül, optik radyasyon, korona radiata). Beyaz cevher gri cevhere göre yüksek sinyal gösterir
- T1 ağırlıklı görüntüleme: Beyaz cevher gri cevhere göre izointens
- Korpus kallozum incelmesi, hafif serebellar vermis atrofisi, serebellar hipoplazi
- MRS: NAA artışı, kolin azalması (hipomiyelinizasyonu düşündürür) 4)
- BT: Beyaz cevherde azalma ve ilerleyici atrofi
Harting ve arkadaşları tarafından önerilen MRI miyelinizasyon skorlama sistemi, T2 ağırlıklı görüntülerde 8 madde ve T1 ağırlıklı görüntülerde 6 maddeyi anatomik bölgelere göre 0-2 ölçeğinde puanlar (toplam 0-27 puan). Değerlendirme, kortekse göre sinyal yoğunluğu ile yapılır ve takibin objektif ve standart değerlendirmesi için faydalıdır.
Genetik test
Section titled “Genetik test”- MLPA: PLP1’in 7 ekzonunun tamamını tespit edebilir ve güvenilirliği yüksektir
- Kromozomal mikroarray (aCGH): Kopya sayısı varyasyonlarının (CNV) tespiti
- SNP array: aCGH’den daha yüksek çözünürlük. CNV’ye ek olarak UPD, LOH ve düşük seviyeli mozaisizmi de tespit edebilir. Doğum öncesi tanıda da kullanılabilir3)
- FISH ve Damla Dijital PCR (ddPCR)
Elektrofizyolojik Testler
Section titled “Elektrofizyolojik Testler”- ABR: Sadece tepe I görülür, tepe III ve V yokluğu PMD için karakteristiktir. PMD benzeri hastalıklarda (PMLD) ABR normaldir ve ayırt edici noktadır. 4) Tarama ABR’si değil, tanısal ABR gereklidir.
- VEP ve Elektroretinografi (ERG): EIF2 akantamoeba keratiti 2 ile ilişkili vakalarda ciddi anormallik gösterir. 5)
Fonksiyonel Bozukluk Skalası (FDS): 31 puan üzerinden (9 alan: eğitim/istihdam, konuşma, yemek yeme, giyinme, boşaltım, yazma, oturma, yürüme, solunum). Klinik seyrin nicelleştirilmesinde faydalıdır. PLP1 duplikasyon vakalarında ortalama FDS1 skoru 11.5/31 (SS 5.1). 1)
Tanı yaşı: PLP1 duplikasyon kohortunda ortalama 5.1 yıl (doğumdan 18 yaşa kadar). 1)
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”- PMD benzeri hastalık (PMLD): ABR’nin normal olmasıyla PMD’den ayırt edilir
- Spastik parapleji tip 2 (SPG2): PLP1 mutasyonuna bağlı yavaş ilerleyen spastik parapleji
- EIF2 akantamoeba keratit 2 ile ilişkili lökodistrofi (LEUDEN sendromu): Klinik ve görüntüleme olarak PMD’ye benzer, ancak EIF2 akantamoeba keratit 2’nin de novo mutasyonundan kaynaklanır. Literatürde sadece 10 vaka bildirilmiştir5)
- Metakromatik lökodistrofi ve Adrenolökodistrofi
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Şu anda PMD için kesin bir tedavi yoktur. Tedavi esas olarak semptomatik tedavi ve palyatif bakıma odaklanır.
Spastisiteye yaklaşım
- Baklofen, diazepam, tizanidin gibi iskelet kası gevşeticileri
Beslenme ve yutma bozukluklarına yaklaşım
- Faringeal felç ve yutma güçlüğü: Gastrostomi ile tüple beslenme
- Doğuştan tip (Tip I) şiddetli vakalar: Trakeostomi uygulanabilir2)
Skolyoz Yönetimi
- Fizik tedavi
Solunum Yönetimi
- Konjenital tipte solunum yetmezliği riski vardır. Bazı vakalarda non-invaziv solunum desteği kullanılır. PLP1 duplikasyon kohortunda ventilatöre bağımlı vaka bildirilmemiştir. 1)
Rehabilitasyon ve Yardımcı Cihazlar
- Bakıcı anketinde, en önemli tedavi hedefleri olarak ‘hareketliliğin iyileştirilmesi’ ve ‘iletişim’ belirtilmiştir.
- İletişim cihazlarının kullanımı 1)
- %94’ü sürekli tekerlekli sandalye kullanıyor, %38’i sürekli ortez kullanıyor 1)
Q
Mevcut tedavi ile yaşam prognozu ne kadardır?
A
Hastalık tipine göre büyük farklılık gösterir. Tip I (konjenital) müdahalesiz çocukluk dönemini aşmak zordur, ancak agresif müdahale (trakeostomi, gastrostomi) ile 30’lu yaşlara kadar yaşayabilir. Tip III (klasik) 70’li yaşlara kadar yaşayabilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”PLP1 Geninin İşlevi
PLP1 esas olarak oligodendrositlerde ifade edilir ve beyin proteinlerinin %50’sinden fazlasını oluşturan ana miyelin proteinidir. DM20, PLP1’in alternatif birleştirme izoformudur ve merkezi ve periferik sinir sistemi miyelininin küçük bir bileşenidir. 1)
Mutasyon Tipine Göre Hastalık Mekanizmaları
Nokta Mutasyonu (Missense)
En şiddetli mekanizma: PLP’nin yanlış katlanması meydana gelir.
Golgi cisimciğinden geçiş engellenir ve endoplazmik retikulumda (ER) birikir, ER işlev bozukluğuna → oligodendrosit apoptozu ve akson hasarına yol açar. Katlanmamış protein yanıtının (UPR) aktivasyonu konjenital tipin patogenezinde rol oynar.
Null mutasyon/delesyon
Nispeten hafif mekanizma: Erken durdurma kodonu nedeniyle kısaltılmış protein üretilir.
ER’de birikim olmaz → daha az oligodendrosit ölümü → hafif fenotip.
Duplikasyon mutasyonu
Ara mekanizma: PLP1’in aşırı ekspresyonu meydana gelir.
Membran raft düzeneğinin bozulması → PLP1’in kolesterol ve lipitlerle birlikte geç endozom/lizozomlarda birikmesi → olgun oligodendrositlerin apoptozu ve olgunlaşmamış oligodendrositlerin gelişiminin durması. 3)
Demyelinasyonun sistemik önemi
Merkezi sinir sisteminde bir oligodendrosit birden fazla aksonu besler. Periferik sinirlerdeki Schwann hücrelerinin aksine rejenerasyon kapasitesi zayıftır ve lökodistrofiler demiyelinizan hastalıkların önemli bir grubunu oluşturur.
İşitme bulguları ve demyelinasyon ilişkisi
ABR’deki pik I (spiral ganglion ve miyelinsiz sinir liflerinden kaynaklanır) normaldir, ancak pik III ve V (miyelinli işitsel yollardan kaynaklanır) yoktur. Bu bulgu, PMD’deki beyaz madde demyelinasyonunu doğrudan yansıtır. cVEMP’de gecikmiş latans da beyin sapı vestibüler yollarının demyelinasyonuna bağlıdır. 4)
7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşaması raporları)
Section titled “7. En son araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşaması raporları)”Gen ve moleküler hedefe yönelik tedavi
Section titled “Gen ve moleküler hedefe yönelik tedavi”- CRISPR-Cas9 sistemi: Fare modellerinde PLP1 ekspresyonunu baskılayarak hafif tipe benzer bir fenotip gösterdi.
- PLP1 baskılanması (proteolipid proteinin baskılanması): Fare modelinde PMD’yi iyileştirdiği rapor edilmiştir2)
- Lonaprisan: Progesteron reseptör antagonisti. PLP1 ekspresyonunu azaltır
Beslenme ve İlaç Müdahaleleri
Section titled “Beslenme ve İlaç Müdahaleleri”- Kurkumin: Fare modellerinde umut verici sonuçlar elde edildi, ancak 9 PMD hastasında yapılan açık etiketli bir çalışmada (biyoyararlanımı yüksek formülasyon) 12 ay sonra anlamlı bir tedavi etkisi gözlenmedi
- Kolesterolden zengin diyet: Fare modellerinde oligodendrosit ömrünün uzadığı gösterildi
- Ketojenik diyet (yüksek yağlı, düşük karbonhidratlı): Fare modellerinde oligodendrosit rejenerasyonunun teşvik edildiği gösterildi
Gelecekte Denenmesi Planlanan Yeni Tedaviler
Section titled “Gelecekte Denenmesi Planlanan Yeni Tedaviler”- Endoplazmik retikulum stres düzenleyici ilaçlar
- Demir şelatörleri
- RNA baskılama tedavisi
- Glial öncü hücre nakli
EIF2 Akantamoeba keratit 2 ile ilişkili lökodistrofi (LEUDEN sendromu)
Section titled “EIF2 Akantamoeba keratit 2 ile ilişkili lökodistrofi (LEUDEN sendromu)”Macintosh ve ark. (2023), klinik ve radyolojik olarak PMD’ye benzeyen, EIF2 Akantamoeba keratit 2’nin de novo mutasyonuna bağlı yeni bir hipomiyelinizan lökodistrofi bildirdi. 5) Ala109 pozisyonu bir sıcak nokta mutasyonudur ve EIF2 Akantamoeba keratit 2 protein seviyesindeki düşüş patojeniteyi destekler. PMD’den ayırt edilmesi önemlidir.
Tanı ve Değerlendirme Teknolojilerindeki İlerlemeler
Section titled “Tanı ve Değerlendirme Teknolojilerindeki İlerlemeler”Xue ve ark. (2021), PLP1 duplikasyonunun doğum öncesi tanısında SNP dizisinin etkili olduğunu göstermiştir. 3) SNP dizisi, aCGH’den daha yüksek çözünürlüğe sahiptir ve CNV’nin yanı sıra UPD, LOH ve düşük seviyeli mozaisizmi de tespit edebilir. Taşıyıcı annenin bir sonraki gebeliğinde amniyosentez (18. hafta) → SNP dizisi → MLPA ile doğrulama prosedürü önerilmiştir.
Fonksiyonel Bozukluk Ölçeği (FDS), PMD’nin klinik seyrini nicel olarak değerlendiren bir araç olarak, gelecekteki tedavi müdahalelerinin etkinliğinin değerlendirilmesinde vazgeçilmez kabul edilmektedir. PLP1 duplikasyonu vakalarında FDS1’den FDS2’ye ortalama değişim -0.7’dir ve yavaş bir ilerlemeyi düşündürmekle birlikte, net bir ilerleme paterni henüz belirlenmemiştir. 1)
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”-
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
-
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
-
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
-
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
-
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.