Leigh sendromu (Leigh hastalığı; subakut nekrotizan ensefalomiyelopati), mitokondriyal fonksiyonu etkileyen nükleer veya mitokondriyal gen mutasyonları sonucu oluşan nörodejeneratif bir hastalıktır. İlk kez 1951 yılında nöropsikiyatrist Archibald Denis Leigh tarafından tanımlanmıştır.1)
Prevalansın çocuklarda yaklaşık 1:40.000 doğum olduğu bildirilmiştir.1)2) İsveç’te yapılan bir çalışmada okul öncesi çocuklarda prevalans 32.000’de 1 olarak bulunmuştur. Şu ana kadar 110’dan fazla nedensel gen tanımlanmış olup, bunlar hem nükleer hem de mitokondriyal genomda yer almaktadır.1) Ayrıca, mitokondriyal hastalıkların (PMD) genel doğum prevalansının 1:5.000 olduğu tahmin edilmektedir.4)
20 yaşına kadar ölüm oranı yaklaşık %80 olup prognoz kötüdür. 1) Japonya’da 166 vakanın raporunda, 6 aydan önce başlayan grupta %40.3, 6 aydan sonra başlayan grupta ise %14.3 ölüm bildirilmiştir. 6)
QLeigh sendromu yetişkinlikte de ortaya çıkabilir mi?
A
En sık bebeklik ve erken çocukluk döneminde ortaya çıkar, ancak geç başlangıçlı (ergenlik-erişkinlik) vakalar da nadiren bildirilmiştir. Erişkin başlangıçlı vakalar genellikle daha yavaş ilerler ve prognozu nispeten iyidir. 6)
Göz kası felci: Dış göz kaslarında güçsüzlük. Bu kaslar yüksek enerji gerektirir ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğundan kolay etkilenir.
Nistagmus: İstemsiz göz hareketleri. Serebellar ve beyin sapı lezyonlarına bağlı göz hareket kontrol bozukluğu.
Optik atrofi: Optik sinirin dejenerasyonu ve incelmesi. SURF1 mutasyonu olan vakalarda MRG’de optik sinirde T2 hiperintensitesi ve kontrast tutulumu görülür. 5)
Pitoz: Üst göz kapağını kaldıran kasın güçsüzlüğüne bağlı göz kapağı düşüklüğü.
Nörolojik ve Sistemik Bulgular
Hipotoni: Bebeklik döneminde en sık görülen ilk bulgu.
Distoni: İstemsiz kas kasılmaları. Hareket bozuklukları ilk semptomların %82.8’ini oluşturur. 3)
Ataksi: Denge bozukluğu.
Laktik asidoz: Kan, idrar ve beyin omurilik sıvısında laktat yüksekliği.
Kardiyomiyopati ve renal tübülopati: Çoklu sistem tutulumunu gösterir.
MRG bulguları: Bazal ganglionlar, talamus ve beyin sapında bilateral simetrik T2/FLAIR yüksek sinyalli nekrotik lezyonlar karakteristiktir. 3)6) SURF1 mutasyonu olan olgularda putamen korunur ve beyin sapı baskın lezyon dağılımı görülür; lökensefalopati, serebellar atrofi, kraniyal sinirler ve spinal sinir köklerinde kontrast tutulumu eşlik edebilir. 5)
QLeigh ensefalopatide hangi göz belirtileri görülür?
A
Oftalmopleji (ekstraoküler kas güçsüzlüğü), nistagmus (istemsiz göz hareketleri) ve optik atrofi tipik göz belirtileridir. Pitoz da eşlik edebilir. SURF1 mutasyonu olan olgularda MRG’de optik sinir incelmesi ve kontrast tutulumu görülebilir. 5)
Leigh ensefalopatisinin nedeni mitokondriyal işlev bozukluğudur ve aşağıdaki mekanizmalar rol oynar:
Mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonları: Nokta mutasyonları veya heteroplazmik delesyonlar (vahşi tip ve mutant mtDNA’nın bir arada bulunması)
Nükleer gen mutasyonları: Solunum zinciri enzim komplekslerini veya yardımcı proteinleri kodlayan genlerdeki anormallikler
İlgili başlıca enzimler ve kompleksler:
Kompleks I (NADH-ubikinon oksidoredüktaz): MT-ND5 mutasyonu (m.13513G>A) vb. 3)
Kompleks IV (sitokrom c oksidaz/COX): SURF1, NDUFA4 mutasyonları vb. 4)5)
Piruvat dehidrogenaz kompleksi
Koenzim Q10 metabolik sistemi
Başlıca neden olan genler MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4 vb. olarak bilinir. 2)3)4)5)6) Bugüne kadar 110’dan fazla neden olan gen tanımlanmıştır. 1)
Heteroplazmi oranı fenotipin şiddetini etkiler ve aynı aile içinde bile hastalık belirtileri farklılık gösterebilir. 2)
Maternal kalıtım, otozomal resesif kalıtım veya X’e bağlı kalıtım şekillerinden herhangi birini alabilir. Akraba evliliği bir risk faktörüdür. Enfeksiyon veya cerrahi gibi stresler akut alevlenmeyi tetikleyebilir. 5)6)
Beyin MRG (T2/FLAIR): Putamen, bazal ganglionlar ve beyin sapında anormal beyaz cevher sinyali karakteristiktir. MR spektroskopisinde laktat piki görülür. 6) SURF1 mutasyonu olgularında putamen korunur, beyin sapı baskın lezyon dağılımı, lökodistrofi, serebellar atrofi ve kraniyal sinir kontrastlanması karakteristiktir. 5)
Yeni nesil dizileme (NGS) / Tüm ekzom analizi (WES) / Tüm genom analizi (WGS) ile nedensel genin tanımlanması tanının temelini oluşturur. 3)4)
Kas biyopsisi: İskelet kası biyopsisinde, elektron taşıma zinciri (solunum zinciri) enzim aktivitelerinde anormallikler, Gomori trikrom boyamasında ragged-red fiberler ve elektron mikroskopisinde mitokondriyal morfoloji anormallikleri gözlenebilir. Ancak bunların CPEO dahil mitokondriyal hastalıklara özgü olmadığı unutulmamalıdır.
Hesaplamalı tanı aracı: MINERVA platformunda Leigh hastalığı haritası (iki araştırmacı tarafından yapılan kör doğrulamada vakaların %80’inde geni doğru şekilde tanımlamıştır) yayınlanmıştır.
Ayrıca, çocukluk çağı başlangıçlı mitokondriyal ensefalomiyopatide 5-aminolevulinik asit (5-ALA) ve demir preparatlarının kombinasyon tedavisinin ATP üretimini artırabileceği öne sürülmüş ve klinik denemeler başlatılmıştır.
Şizofreni benzeri semptomlar gösteren yetişkin bir LS vakasında risperidon 3 mg/gün ile belirgin iyileşme bildirilmiştir. Ancak mitokondriyal hastalıklarda psikoz tedavisi konusunda fikir birliği yoktur. 2)
QLeigh ensefalopatisinin tedavisinde kullanılmaması gereken bir ilaç var mı?
A
POLG mutasyonu doğrulanmışsa, sodyum valproat mitokondriyal toksisite nedeniyle kontrendikedir.6) Antipsikotik kullanımı gerektiğinde, atipik antipsikotiklerin tipik olanlara göre mitokondriyal fonksiyon üzerinde daha az etkisi olduğu düşünülmekle birlikte, bu konuda fikir birliği yoktur.2)
6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Hastalık Mekanizması
Tipik patolojik bulgular, talamus, bazal ganglionlar, beyin sapı ve omurilikte mikrokistler ve süngerimsi değişikliklerle birlikte bilateral nekrotik lezyonlardır.
Elektron taşıma zincirinin çeşitli bölgelerindeki nükleer DNA ve mtDNA mutasyonları, mitokondriyal metabolizmayı bozar.
Oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) bozukluğu → ATP üretiminde azalma → enerjiye yüksek bağımlılığı olan beyin ve kas dokuları özellikle savunmasız hale gelir6)
Serbest radikal oluşumu: Kullanılmayan oksijen kaynaklı oksidatif stres → hücre hasarı1)
İmmün aracılı inflamasyon: Ndufs4 nakavt fareler üzerinde yapılan çalışmalar, merkezi sinir sistemi lezyonlarında lökosit aracılı inflamasyonun rol oynadığını göstermiştir1)
Kompleks IV, 14 alt birimden oluşur ve bunlar 3 mtDNA kaynaklı katalitik çekirdek alt birimi ile 11 nDNA kaynaklı düzenleyici alt birimi içerir. NDUFA4 geni, nDNA kaynaklı kompleks IV alt birimini kodlar ve her iki alelinin delesyonu, COX/CS aktivitesinde belirgin bir azalmaya neden olur. 4)
Ekstraoküler kaslar, birim ağırlık başına yüksek enerji talebine sahiptir ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna karşı hassastır. Kranial sinir ve spinal sinir köklerindeki kontrast artışının, aktif demiyelinizasyon, perivasküler inflamasyon ve sitotoksik metabolit birikimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. 5)
Jaballah ve ark. (2023), MT-ATP6 T8993G mutasyonu (heteroplazmi) taşıyan erişkin LS ailesinde, mutant mtDNA oranının aile içinde %44 ila %98 arasında değiştiğini ve fenotip şiddeti ile korele olduğunu bildirmiştir. 2)
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
AAV9-SURF1 gen replasman tedavisi: Surf1 nakavt farelerde SURF1 ekspresyonunun geri kazanıldığı, kompleks IV aktivitesi ve laktat seviyelerinin normalleştiği doğrulandı. 1)
Mitokondriyal çinko parmak nükleazı: Spesifik mtDNA dizilerini keserek in vivo heteroplazmi düzeltmeyi hedefleyen yöntem. Fare kalbinde mitokondriyal fonksiyon iyileşmesi gösterilmiştir. 1)
Düşük oksijen tedavisi: Ndufs4 nakavt farelerde motor bozukluk ve vücut ısısı düzenleme bozukluğunda iyileşme bildirilmiştir. 1)
iPSC kaynaklı beyin organoidleri ile tarama: SURF1 mutasyonundan türetilen nöral progenitör hücreler kullanılarak büyük ölçekli ilaç taraması ilerlemektedir. 1)
Hasta kayıt sistemi: Cure Mito Vakfı’nın küresel LS hasta kaydına 200’den fazla kişi katılmış olup araştırma altyapısı geliştirilmektedir. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
