리 뇌증(리 증후군)

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 리 증후군은 핵 유전자 또는 미토콘드리아 유전자의 돌연변이로 인한 아급성 괴사성 뇌척수염입니다.
• 영유아기에 발병하는 경우가 가장 많지만, 성인 발병 사례도 보고되었습니다.
• 안근마비, 안진, 시신경 위축, 안검하수가 대표적인 안구 증상입니다.
• 110개 이상의 원인 유전자가 확인되었으며, 유전 양식은 모계 유전, 상염색체 열성, X-연관 등 다양합니다.
• 근본적인 치료법은 없으며, 코엔자임 Q10, 비타민 B군, 항경련제를 사용한 대증 요법이 중심이 됩니다.
• 20세까지 사망률은 약 80%로 예후가 좋지 않지만, 성인 발병 사례는 비교적 느린 경과를 보일 수 있습니다.
• POLG 돌연변이가 있는 환자에서는 발프로산나트륨 사용이 금기입니다.

1. 리 증후군이란?

리 증후군(Leigh syndrome; 아급성 괴사성 뇌척수병증)은 미토콘드리아 기능에 영향을 미치는 핵 유전자 또는 미토콘드리아 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 신경퇴행성 질환입니다. 1951년 신경정신과 의사 Archibald Denis Leigh에 의해 처음 기술되었습니다. ¹⁾

역학

소아에서 유병률은 약 1:40,000 출생아로 보고됩니다. ¹⁾²⁾ 스웨덴 조사에서는 취학 전 아동의 유병률이 32,000명당 1명으로 나타났습니다. 현재 110종 이상의 원인 유전자가 확인되었으며, 핵 게놈과 미토콘드리아 게놈 모두에 분포합니다. ¹⁾ 미토콘드리아 질환(PMD) 전체의 출생 유병률은 1:5,000으로 추정됩니다. ⁴⁾

질환 분류

발병 연령과 임상적 특징에 따라 다음 세 가지 아형으로 분류된다. ²⁾

병형	발병 시기	특징
조기 발병형	2세 미만	가장 흔함, 예후가 가장 나쁨
후기 발병형	2세 이상	드물며, 성인 발병 사례 포함
리 증후군 유사 증후군	다양함	전형적 기준을 충족하지 않는 유사 사례

예후 개요

20세까지 사망률은 약 80%로 예후가 좋지 않습니다. ¹⁾ 일본의 166례 보고에 따르면, 6개월 미만 발병군의 40.3%가 사망하고, 6개월 이후 발병군에서는 14.3%가 사망한 것으로 알려져 있습니다. ⁶⁾

Q 리 증후군이 성인이 되어서도 발병할 수 있나요?

A

영유아기 발병이 가장 흔하지만, 지연형(사춘기~성인기 발병)도 드물게 보고됩니다. 성인 발병 사례는 진행이 느리고 예후가 비교적 좋은 경우가 많습니다. ⁶⁾

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

보호자가 알아차리는 초기 증상은 다음과 같습니다.

• 발달 지연/정신운동 퇴행: 앉기, 걷기 등의 운동 능력 상실
• 수유 곤란/연하 장애: 뇌간의 연하 중추 손상으로 인함
• 경련: 환자의 약 40%가 경험합니다 ⁶⁾
• 구토/설사: 소화기 증상으로 나타날 수 있습니다
• 쉽게 피로함: 근육 에너지 대사 장애와 관련됨 ⁴⁾

임상 소견

안구 증상

안근 마비: 외안근의 근력 약화. 외안근은 에너지 요구량이 높고 미토콘드리아 기능 장애의 영향을 받기 쉽습니다.

안진: 불수의적 안구 운동. 소뇌/뇌간 병변으로 인한 안구 운동 조절 장애가 원인입니다.

시신경 위축: 시신경의 변성 및 얇아짐. SURF1 돌연변이 사례에서 MRI는 시신경의 T2 고신호 및 조영 증강을 보입니다. ⁵⁾

안검하수: 위눈꺼풀올림근의 근력 약화로 인해 발생합니다.

신경 및 전신 소견

근긴장저하: 영아기 초기 소견으로 흔합니다.

근긴장이상: 불수의적 근육 수축. 운동 이상은 초기 증상의 82.8%를 차지합니다. ³⁾

운동실조: 균형 장애.

젖산산증: 혈액, 소변, 뇌척수액 내 젖산 상승.

심근병증 및 세뇨관 기능장애: 다계통 침범을 시사.

MRI 소견: 기저핵, 시상, 뇌간의 양측 대칭성 T2/FLAIR 고신호 괴사성 병변이 특징적입니다. ³⁾⁶⁾ SURF1 변이 사례에서는 조가비핵이 보존되고 뇌간 우세의 병변 분포를 보이며, 백질뇌증, 소뇌 위축, 뇌신경 및 척수신경근의 조영증강을 동반할 수 있습니다. ⁵⁾

Q 리 증후군에서 어떤 안구 증상이 나타납니까?

A

안근마비(외안근 약화), 안진(불수의적 안구 운동), 시신경 위축이 대표적인 안구 증상입니다. 안검하수가 동반될 수도 있습니다. SURF1 변이가 있는 경우 MRI에서 시신경의 얇아짐과 조영증강이 확인될 수 있습니다. ⁵⁾

3. 원인 및 위험 요인

분자 유전학적 원인

리 증후군의 병인은 미토콘드리아 기능 장애이며, 다음과 같은 기전이 관여합니다.

• 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이: 점돌연변이 또는 이질성 결실(야생형과 돌연변이형 mtDNA 공존)
• 핵 유전자 돌연변이: 호흡사슬 효소 복합체 또는 보조 단백질을 코딩하는 유전자의 이상

관여하는 주요 효소/복합체:

• 복합체 I (NADH-유비퀴논 산화환원효소): MT-ND5 돌연변이(m.13513G>A) 등³⁾
• 복합체 IV (시토크롬 c 산화효소/COX): SURF1, NDUFA4 돌연변이 등⁴⁾⁵⁾
• 피루브산 탈수소효소 복합체
• 코엔자임 Q10 대사계

주요 원인 유전자로 MT-ATP6(T8993G, 9176T>C), MT-ND5(m.13513G>A), SURF1, NDUFA4 등이 알려져 있습니다.^2)3)4)5)6) 현재까지 110종 이상의 원인 유전자가 동정되었습니다.¹⁾

이질성의 비율이 표현형의 중증도에 영향을 미치며, 동일 가계 내에서도 증상이 다를 수 있습니다.²⁾

유전 양식

• 모계 유전: mtDNA 돌연변이에 의함
• 상염색체 열성 유전: 핵 유전자 돌연변이에 의함 (가장 흔함)
• X-연관 유전: 드물게 발생⁶⁾

위험 요인 및 유발 요인

• 근친 결혼: 상염색체 열성 유전의 특성상 위험이 높음
• 감염, 예방접종, 마취, 수술, 탈수: 이러한 스트레스 상태는 급성 악화의 유발 요인이 될 수 있습니다⁵⁾⁶⁾

Q 리 증후군은 유전되나요?

A

모계 유전, 상염색체 열성 유전, X-연관 유전의 형태를 모두 취할 수 있습니다. 근친혼은 위험 요인입니다. 감염이나 수술 등의 스트레스가 급성 악화의 유발 요인이 될 수 있습니다.⁵⁾⁶⁾

4. 진단 및 검사 방법

병력 청취 및 일반 검사

최소 3세대에 걸친 상세한 가족력 청취(조기 영아 사망, 다계통 질환 병력)가 중요합니다.

혈액 검사: 혈구 검사, 혈청 CK, 혈청 젖산 및 피루브산 측정.

뇌척수액 검사: 뇌척수액의 피루브산, 아미노산, 젖산, 5-메틸테트라하이드로폴산 분석.

영상 검사

뇌 MRI (T2/FLAIR): 조가비핵, 기저핵, 뇌간의 비정상 백질 신호가 특징적입니다. MR 분광법에서 젖산 피크가 관찰됩니다. ⁶⁾ SURF1 돌연변이 사례에서는 조가비핵이 보존되고 뇌간 우위의 병변 분포, 백질뇌증, 소뇌 위축, 뇌신경 조영 증강이 특징적입니다. ⁵⁾

유전자 검사 및 근육 생검

**차세대 염기서열 분석(NGS) / 전장 엑솜 분석(WES) / 전장 유전체 분석(WGS)**을 통한 원인 유전자 동정이 진단의 주축입니다. ³⁾⁴⁾

근육 생검: 골격근 생검에서 전자전달계(호흡사슬) 효소 활성 이상, 고모리 삼색염색에 의한 ragged-red fiber, 전자현미경에 의한 미토콘드리아 형태 이상이 관찰될 수 있습니다. 단, CPEO를 포함한 미토콘드리아 질환에 특이적이지 않다는 점에 유의해야 합니다.

계산 진단 도구: MINERVA 플랫폼의 Leigh disease map(2명의 연구자에 의한 맹검 검증에서 80%의 증례에서 유전자를 올바르게 식별)이 공개되어 있습니다.

감별 진단

주요 미토콘드리아 질환과의 감별을 아래에 제시합니다.

질환	주요 차이점
MELAS	뇌졸중 유사 발작, 젖산 산혈증 중심
MERRF	근간대성 간질, ragged-red fiber
NARP	망막색소변성, 학령기 이후 발병
LHON	젊은 남성의 시력 상실; 일반적으로 근병증 없음
Barth 증후군	확장성 심근병증; 호중구 감소증

5. 표준 치료법

현재, 리 증후군과 관련된 대부분의 돌연변이에 대한 근본적 치료법은 존재하지 않습니다. 대증 요법이 중심이 됩니다.

보충 요법 및 영양 요법

미토콘드리아 기능 이상을 보완하기 위해 다음과 같은 투여가 시도됩니다.

• 코엔자임 Q10(CoQ10) : 호흡 사슬을 보조하는 보조 효소
• 티아민(비타민 B1) : 피루브산 탈수소효소 복합체의 보조 효소
• 비오틴 : 특정 돌연변이에 효과적일 수 있음
• 비타민 B군 및 비타민 C : 미토콘드리아 기능 보조로 사용됨
• 비타민 칵테일(소아 사례 보고): CoQ10 10 mg/kg/d, VitE 10 mg/kg/d, VitB1 5 mg/kg/d, VitB2 10 mg/kg/d, VitC 25 mg/kg/d, 레보카르니틴 50 mg/kg/d의 조합이 증상 개선에 기여했다는 보고가 있습니다³⁾

또한, 소아기 발병 미토콘드리아 뇌근병증에서 5-아미노레불린산(5-ALA)과 철분 제제의 병용 요법이 ATP 생성을 증가시킬 수 있다는 제안이 있으며, 임상 시험이 시작되었습니다.

경련의 치료

간질을 보이는 환자에서는 항경련제를 사용합니다. ⁶⁾ 선택 시 다음 사항에 유의하십시오.

• 레베티라세탐: 근간대성 간질에 자주 권장됩니다
• 케톤 생성 식이: 난치성 미토콘드리아 간질에 효과적이라는 보고가 있습니다⁵⁾⁶⁾
• 라모트리진: 일반적으로 안전하지만, 근간대경련을 악화시킬 수 있음
• 발프로산나트륨: POLG 돌연변이 환자에서는 금기(미토콘드리아 독성) ⁶⁾

정신 증상의 대처

정신분열증 유사 증상을 보인 성인 LS 환자에서 리스페리돈 3 mg/일로 현저한 호전을 보인 보고가 있다. 그러나 미토콘드리아 질환에서의 정신병 치료에 대한 합의는 아직 확립되지 않았다. ²⁾

치료 시 주의사항

POLG 유전자 변이를 가진 리 증후군 환자에게 발프로산나트륨(예: 데파켄®)을 투여해서는 안 된다. 미토콘드리아 독성으로 인해 간부전이나 신경 증상의 급격한 악화를 초래할 위험이 있다. ⁶⁾ 항경련제 선택 전에 유전자 진단을 확인하는 것이 바람직하다.

Q 리 증후군 치료에 사용해서는 안 되는 약물이 있나요?

A

POLG 돌연변이가 확인된 경우, 발프로산나트륨은 미토콘드리아 독성 때문에 금기입니다. ⁶⁾ 항정신병약물을 사용할 때는 전형적인 약물보다 비전형적인 약물이 미토콘드리아 기능에 미치는 영향이 적은 것으로 알려져 있지만, 합의는 확립되지 않았습니다. ²⁾

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

병리 소견

전형적인 병리 소견은 시상, 기저핵, 뇌간, 척수의 미세 낭종과 해면상 변화를 동반한 양측성 괴사성 병변입니다.

분자 기전

전자전달계의 각 부위에서 핵DNA 및 mtDNA의 돌연변이가 미토콘드리아 대사를 파괴합니다.

• 산화적 인산화(OXPHOS) 장애 → ATP 생성 감소 → 에너지 의존성이 높은 뇌 및 근육 조직이 특히 취약해짐⁶⁾
• 자유라디칼 생성: 사용되지 않은 산소로 인한 산화 스트레스 → 세포 손상¹⁾
• 면역 매개 염증: Ndufs4 녹아웃 마우스 연구에서 중추신경계 병변에 백혈구 매개 염증이 관여하는 것으로 나타남¹⁾

복합체 IV는 14개의 서브유닛으로 구성되며, 3개의 mtDNA 유래 촉매 코어 서브유닛과 11개의 nDNA 유래 조절 서브유닛을 포함합니다. NDUFA4 유전자는 nDNA 유래 복합체 IV 서브유닛을 코딩하며, 이 유전자의 양쪽 대립유전자 결실은 COX/CS 활성의 유의한 감소를 초래합니다.⁴⁾

안구 증상의 발병 기전

외안근은 단위 중량당 에너지 요구량이 높아 미토콘드리아 기능 장애의 영향을 받기 쉽습니다. 뇌신경 및 척수신경근의 조영 증강은 활동성 탈수초, 혈관주위 염증, 세포독성 대사산물 축적과 관련된 것으로 추정됩니다. ⁵⁾

이질성과 표현형

Jaballah 등(2023)은 MT-ATP6 T8993G 돌연변이(이질성)를 가진 성인 LS 가계에서 돌연변이 mtDNA의 비율이 가족 내에서 44~98%로 크게 다르며 표현형의 중증도와 상관관계가 있음을 보고했습니다. ²⁾

7. 최신 연구 및 향후 전망(연구 단계 보고)

환자분께: 꼭 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의학 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

유전자 치료

AAV9-SURF1 유전자 보충 요법: Surf1 녹아웃 마우스에서 SURF1 발현 회복, 복합체 IV 활성 및 젖산 수치 정상화가 확인되었습니다. ¹⁾

미토콘드리아 아연 핑거 뉴클레아제: 특이적 mtDNA 서열을 절단하여 생체 내 이질성 교정을 목표로 하는 방법. 마우스 심장에서 미토콘드리아 기능 개선이 입증되었습니다. ¹⁾

약물 및 세포 치료

Vatiquinone (EPI-743): 활성 산소 종 제거제. 14명의 미토콘드리아 질환 환자 중 11명에서 임상적 개선이 보고되었습니다. ¹⁾

CSF-1R 억제제 (면역 요법): Ndufs4 녹아웃 마우스에서 신경염증성 병변 진행 억제가 확인되었습니다. ¹⁾

저산소 요법: Ndufs4 녹아웃 마우스에서 운동 장애 및 체온 조절 장애 개선이 보고되었습니다. ¹⁾

iPSC 유래 뇌 오가노이드를 이용한 스크리닝: SURF1 돌연변이 유래 신경 전구 세포를 이용한 대규모 약물 스크리닝이 진행 중입니다. ¹⁾

환자 등록: Cure Mito 재단의 글로벌 LS 환자 등록에는 200명 이상이 참여하여 연구 기반 구축이 진행 중입니다. ¹⁾

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8. 참고문헌

1. Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.

2. Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.

3. Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.

4. Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.

5. Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.

6. Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.