안 소견
베어 증후군
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. 베르 증후군이란?
섹션 제목: “1. 베르 증후군이란?”베르 증후군(Behr syndrome)은 1909년 안과 의사 Carl Behr가 처음 보고한 희귀 유전 질환입니다1). 상염색체 열성 유전 방식을 따릅니다.
이 증후군은 OPA1 유전자의 양쪽 대립유전자 병원성 변이에 의해 발생합니다1). OPA1 외에도 OPA3나 C12orf65의 돌연변이가 원인이 되는 사례도 보고되었습니다. OPA3 유전자 돌연변이에 의한 경우 3-메틸글루타콘산뇨증을 동반하며, 코스테프 증후군이라고도 합니다.
소아기에 발병하는 시신경 위축을 핵심으로, 소뇌성 운동실조, 경직성 하반신 마비, 말초 신경병증, 지적 장애 등 다양한 신경학적 증상을 나타냅니다. 증상의 조합은 원인 유전자의 종류에 따라 다릅니다.
OPA1 유전자의 한쪽 대립유전자 돌연변이(이형접합 돌연변이)는 상염색체 우성 유전 시신경 위축(ADOA)의 원인이 됩니다. ADOA에서는 시신경병증이 주를 이루지만, 중증 사례에서는 난청, 운동실조, 말초 신경병증, 진행성 외안근 마비를 동반하는 ‘DOA plus’ 표현형을 나타냅니다1).
Q
베르 증후군과 상염색체 우성 유전 시신경 위축(ADOA)은 어떻게 다른가요?
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”영유아기부터 다음과 같은 증상이 나타납니다.
- 시력 저하: 양안성 진행성 시력 장애. 시신경 위축에 의함.
- 안진: 출생 시부터 나타날 수 있음1).
- 운동 발달 지연: 독립 보행 지연 및 불안정한 보행이 조기에 인지됩니다.
- 보행 곤란: 넓은 기저면의 비틀거리는 보행(실조성 보행)을 보입니다.
- 사지의 뻣뻣함: 경직성 하반신 마비로 인한 하지의 경직감.
임상 소견
섹션 제목: “임상 소견”신경학적 소견
소뇌성 운동실조: 의도성 떨림, 측정 장애, 넓은 보폭 보행을 나타냅니다1).
경직성 하반신 마비: 하지의 근긴장 항진과 건반사 항진.
말초 신경병증: 전신 건반사 저하로 나타날 수 있습니다1).
지적 장애: 정도는 증례에 따라 다릅니다. 언어 발달이 유지되는 경우도 있습니다1).
하지 근육 구축(고관절 내전근, 햄스트링, 가자미근, 아킬레스건)이 동반될 수 있습니다. 위장관 운동 장애도 보고되었습니다1).
Q
베일 증후군에서 간질이 동반될 수 있습니까?
A
드물지만 보고가 있습니다. 근간대 발작 및 국소 발작의 기존 보고가 있으며, 난치성 간질 중첩 상태를 보인 증례도 보고되었습니다1). 자세한 내용은 「병태생리학·상세 발병 기전」 항목을 참조하십시오.
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”베르 증후군의 원인은 OPA1 유전자의 양쪽 대립유전자 병원성 변이입니다1). 상염색체 열성 유전이므로 부모는 일반적으로 보인자이며 무증상입니다.
주요 원인 유전자와 표현형의 대응은 아래와 같습니다.
| 원인 유전자 | 유전 방식 | 특징적 표현형 |
|---|---|---|
| OPA1 | 상염색체 열성 | 시신경 위축 + 신경 증상 |
| OPA3 | 상염색체 열성 | +3-메틸글루타콘산뇨증 |
| C12orf65 | 상염색체 열성 | 전형적인 베어 증후군 소견 |
한 증례에서 OPA1 유전자의 c.2287del(p.Ser763Valfs*15)과 c.1311A>G(p.Ile437Met)의 복합 이형접합 변이가 확인되었습니다1). 전자는 모계에서, 후자는 부계에서 유래되었습니다.
OPA1 유전자에는 500종 이상의 병원성 변이가 확인되었습니다. ADOA에서 c.2708_2711delTTAG는 핫스팟으로 알려져 있으며, 일본인에서도 빈도가 높습니다.
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상적 진단
섹션 제목: “임상적 진단”소아기에 발병하는 양안 시신경 위축에 다음 신경학적 소견이 동반될 때 본 증후군을 의심한다.
- 소뇌성 운동실조 (의도진전, 측정장애, 실조성 보행)
- 경직성 하반신 마비
- 말초 신경병증
- 지적 장애
안과 검사
섹션 제목: “안과 검사”- 안저검사: 시신경 유두의 창백화. 망막색소상피 위축을 동반할 수 있습니다.
- 시력검사: 양안 시력 저하를 평가합니다.
- 망막전위도(ERG): 암순응 반응의 감소가 관찰될 수 있습니다1).
- 광간섭단층촬영(OCT): 유두황반섬유속을 중심으로 한 망막 내층의 얇아짐. ADOA에서도 유사한 소견이 보고되었습니다.
신경학적 검사
섹션 제목: “신경학적 검사”- 두부 MRI: 미만성이고 대칭적인 백질 이상이 보고되었습니다. 대사성 뇌졸중에서는 혈관 분포 영역을 따르지 않는 확산 제한이 관찰될 수 있습니다1).
- 뇌파검사(EEG): 간질이 동반된 환자에서 국소적인 간질파를 검출할 수 있습니다 1).
유전자 검사
섹션 제목: “유전자 검사”확진은 OPA1 유전자의 양쪽 대립유전자 병원성 변이를 확인함으로써 이루어집니다 1). 시신경 위축 패널 검사나 전장 엑솜 분석이 사용됩니다. OPA1 외에도 OPA3와 C12orf65도 검색 대상입니다.
Q
유전자 검사는 어디에서 받을 수 있나요?
A
OPA1 유전자 검사는 일반 외부 검사로 보편화되어 있지 않습니다. 대학병원 등 주요 기관에 의뢰해야 합니다. 최근 전장 엑솜 분석의 보급으로 분석 기회는 증가 추세에 있습니다.
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”본 증후군에 대한 특이적 치료법은 확립되지 않았습니다. 관리는 각 증상에 대한 대증요법 및 지지요법이 중심이 됩니다.
지지요법 및 재활
섹션 제목: “지지요법 및 재활”- 물리치료: 운동 기능 유지 및 개선을 목적으로 합니다. 보행 훈련과 근력 강화가 포함됩니다1).
- 작업치료: 미세 운동 및 일상 생활 동작 훈련.
- 언어치료: 언어 발달 지연 및 조음 장애에 대한 중재1).
- 교육적 지원: 지적 장애 정도에 따른 학습 지원.
- 저시력 관리: 시력 저하 정도에 따른 보조기구 활용 및 생활 지도.
근골격계 합병증 대응
섹션 제목: “근골격계 합병증 대응”하지 근육 구축에 대해 외과적 중재가 이루어질 수 있습니다.
신경 증상 대응
섹션 제목: “신경 증상 대응”- 간질: 항간질약으로 치료합니다. 미토콘드리아 질환에서 발프로산은 금기이며, 전격성 간부전 및 카르니틴 결핍을 유발할 위험이 있습니다1). 레베티라세탐, 라코사미드, 벤조디아제핀 계열이 일차 선택입니다1).
- 간질 중첩 상태: 벤조디아제핀, 포스페니토인, 레베티라세탐, 라코사미드로 치료를 시작하고, 난치성 예에서는 펜토바르비탈 지속 정맥 주사(버스트 서프레션 유도)가 필요할 수 있습니다1).
- 떨림: 시상 복측 중간핵(VIM)의 뇌심부자극술(DBS)이 효과적이라는 보고가 있습니다.
- 대사성 뇌졸중: 정맥 내 아르기닌 요법이 시도될 수 있으나, 효과에 대한 증거는 제한적입니다1).
Q
시신경 위축에 효과적인 치료법이 있습니까?
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”OPA1 단백질의 기능과 미토콘드리아 장애
섹션 제목: “OPA1 단백질의 기능과 미토콘드리아 장애”OPA1 유전자는 다이내민 관련 GTPase 패밀리에 속하는 미토콘드리아 단백질을 코딩합니다1). OPA1 단백질은 미토콘드리아 내막에 위치하며 다음과 같은 중요한 기능을 수행합니다.
- 미토콘드리아 내막의 융합
- 크리스타 구조 유지
- 호흡 사슬 완전성 유지
- 세포자멸사 조절
- 미토콘드리아 DNA 유지1)
OPA1 단백질은 미토콘드리아 융합과 분열의 균형을 통해 망막신경절세포의 시냅스 형성에도 관여합니다. 양쪽 대립유전자 돌연변이로 이러한 기능이 상실되면 신경세포(특히 망막신경절세포)의 변성 및 세포 사멸이 유발됩니다1).
간질과 미토콘드리아 기능 장애
섹션 제목: “간질과 미토콘드리아 기능 장애”미토콘드리아 질환에서 경련의 유병률은 20~60%로 보고됩니다1). 산화적 인산화 장애로 인한 ATP 결핍이 흥분성 및 억제성 뉴런의 불균형을 초래하여 과도한 신경 흥분으로 간질이 발생합니다1).
미토콘드리아 질환에 동반된 간질의 특징으로 후두부 영역에서의 발병, 비경련성 간질 중첩증, 지속성 부분 간질(epilepsia partialis continua)이 알려져 있습니다1). 난치성인 경우 진행성 신경 변성과 간질성 뇌병증에 이를 수 있습니다1).
대사성 뇌졸중의 기전
섹션 제목: “대사성 뇌졸중의 기전”미토콘드리아 질환에서 뇌졸중 유사 에피소드(SLE)의 병태생리는 완전히 밝혀지지 않았습니다. 제안된 기전은 다음과 같습니다1).
- 미토콘드리아 에너지 대사의 국소적 붕괴와 활성산소종 생성
- 소혈관 평활근 세포의 미토콘드리아 장애로 인한 혈관병증
- 반복적이고 지속적인 경련으로 인한 신경 에너지 요구 증가
Jagadish 등(2024)은 OPA1 유전자의 양쪽 대립유전자 돌연변이를 가진 Behr 증후군 환자가 7세 때 반복적인 초치료 난치성 지속성 간질 발작과 대사성 뇌졸중을 보인 증례를 보고했다. 두부 MRI에서는 혈관 분포 영역을 따르지 않는 좌측 시상, 좌측 두정후두엽 피질, 좌측 전두엽 피질의 확산 제한이 관찰되었다. 지속성 간질 발작은 이전에 Behr 증후군에서 보고된 바 없으며, 대사성 뇌졸중은 단 1건만 보고되었다1).
병리 소견
섹션 제목: “병리 소견”부검례에서 시신경의 중심 위축 외에도 신경섬유망(neuropil)에서 축삭 구상체(axonal spheroid)가 확인되었습니다. 시상핵과 담창구에서는 세포 소실과 신경아교증을 동반한 구상체가 관찰되었고, 외측슬상체에서는 정상적인 층 구조의 혼란과 신경아교증이 보고되었습니다.
7. 최신 연구 및 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구 및 향후 전망”OPA1 관련 시신경병증에 대한 유전자 치료
섹션 제목: “OPA1 관련 시신경병증에 대한 유전자 치료”OPA1 돌연변이로 인한 시신경병증에 대해 돌연변이 비의존적 유전자 발현 조절 기술을 이용한 조기 임상시험이 진행 중입니다2). 주로 상염색체 우성 유전성 시신경 위축(ADOA)을 대상으로 하지만, 향후 Behr 증후군으로의 적용도 기대됩니다.
유전성 시신경병증의 치료 전략
섹션 제목: “유전성 시신경병증의 치료 전략”유전성 시신경병증 전반에 대해 다음과 같은 치료 접근법이 연구되고 있습니다2).
- 이데베논: 코엔자임 Q10 유도체로, Leber 유전성 시신경병증에 효과가 입증된 경구 신경보호제입니다.
- 유전자 대체 요법: 이소성 유전자 발현을 이용한 방법입니다.
- 유전자 편집 기술: 유전자를 직접 교정하는 방법입니다.
- 줄기세포 치료: 시신경 재생을 목표로 하는 전략.
베일 증후군은 매우 드문 질환으로, 대규모 임상 시험 수행에는 유전적 이질성, 질병 변동성, 환자 선택 최적화 등의 과제가 있습니다2).
미토콘드리아 질환에 대한 간질 치료 연구
섹션 제목: “미토콘드리아 질환에 대한 간질 치료 연구”Ganetzky 등(2018)은 소아 미토콘드리아 질환 환자 9명(총 17회의 SLE)에 대한 정맥 내 아르기닌 요법의 후향적 분석을 보고했습니다. 급성 SLE의 약 47%에서 임상적 개선이 관찰되었으며, SLE 진행 예방과 재발 예방에도 효과적이었습니다. 이상 반응은 관찰되지 않았습니다1).
케톤 생성 식이 요법도 미토콘드리아 질환에서 경련 치료에 효과적이라는 보고가 있습니다1). 일산화질소 합성 감소와 그 전구체(아르기닌, 시트룰린) 결핍이 SLE의 원인 중 하나로 생각되며1), 이러한 보충 요법에 대한 연구도 진행 중입니다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Jagadish S, Calhoun ARUL, Thati Ganganna S. Recurrent super-refractory status epilepticus and stroke like episode in a patient with Behr syndrome secondary to biallelic variants in OPA1 gene. Epilepsy Behav Rep. 2024;25:100652.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye (Lond). 2026;40:177-184.
- Copeliovitch L, Katz K, Arbel N, Harries N, Bar-On E, Soudry M. Musculoskeletal deformities in Behr syndrome. J Pediatr Orthop. 2001;21(4):512-4. PMID: 11433166.