La sindrome di Behr è una rara malattia genetica descritta per la prima volta nel 1909 dall’oftalmologo Carl Behr1). Viene ereditata con modalità autosomica recessiva.
Questa sindrome è causata da varianti patogene bialleliche del gene OPA11). Sono stati riportati anche casi dovuti a mutazioni di OPA3 o C12orf65. Le mutazioni di OPA3 si accompagnano ad aciduria 3-metilglutaconica e sono anche chiamate sindrome di Costeff.
È caratterizzata da atrofia ottica ad esordio infantile, associata a vari sintomi neurologici come atassia cerebellare, paraplegia spastica, neuropatia periferica e deficit intellettivo. La combinazione dei sintomi varia a seconda del gene coinvolto.
Le mutazioni eterozigoti del gene OPA1 causano l’atrofia ottica autosomica dominante (ADOA). L’ADOA si manifesta principalmente come neuropatia ottica, ma i casi gravi possono presentare un fenotipo «DOA plus» con ipoacusia, atassia, neuropatia periferica e oftalmoplegia esterna progressiva1).
L’ADOA è causata da una mutazione di un singolo allele (eterozigote) del gene OPA1 e si manifesta principalmente con una neuropatia ottica lentamente progressiva. La sindrome di Behr è dovuta a mutazioni di entrambi gli alleli (eterozigosi composta) e si differenzia per la presenza, oltre all’atrofia ottica, di sintomi neurologici multisistemici come atassia, spasticità e neuropatia periferica.
I seguenti sintomi compaiono già nella prima infanzia.
Reperti oculari
Atrofia ottica bilaterale: insorge nella prima infanzia. Si osserva pallore della papilla ottica.
Nistagmo : compare congenitamente o nella prima infanzia. Può peggiorare nel tempo 1).
Riduzione dell’acuità visiva : in alcuni casi scende a circa 20/260 1). Anche la risposta elettroretinografica scotopica è ridotta.
Atrofia dell’epitelio pigmentato retinico : sono state riportate aree di atrofia estesa 1).
Reperti neurologici
Atassia cerebellare : si manifesta con tremore intenzionale, dismetria e andatura a base larga 1).
Paraplegia spastica : ipertonia degli arti inferiori e iperreflessia tendinea.
Neuropatia periferica: può manifestarsi come riduzione dei riflessi tendinei in tutto il corpo1).
Disabilità intellettiva : il grado varia a seconda del caso. Lo sviluppo del linguaggio può essere preservato in alcuni casi1).
Possono verificarsi contratture muscolari degli arti inferiori (adduttori dell’anca, muscoli ischiocrurali, soleo, tendine d’Achille). Sono stati riportati anche disturbi della motilità gastrointestinale1).
Raro ma riportato. Sono state segnalate crisi miocloniche e crisi focali, e sono stati descritti anche casi di stato epilettico refrattario1). Per i dettagli, vedere la sezione «Fisiopatologia e meccanismo dettagliato».
La causa della sindrome di Behr è una variante patogena biallelica del gene OPA11). A causa dell’ereditarietà autosomica recessiva, i genitori sono solitamente portatori asintomatici.
La corrispondenza tra i principali geni causali e i fenotipi è mostrata di seguito.
| Gene causale | Modalità di ereditarietà | Fenotipo caratteristico |
|---|---|---|
| OPA1 | Autosomico recessivo | Atrofia ottica + sintomi neurologici |
| OPA3 | autosomico recessivo | + aciduria 3-metilglutaconica |
| C12orf65 | autosomico recessivo | quadro tipico della sindrome di Behr |
In un caso è stata confermata una mutazione eterozigote composta c.2287del (p.Ser763Valfs*15) e c.1311A>G (p.Ile437Met) nel gene OPA11). La prima era di origine materna, la seconda di origine paterna.
Nel gene OPA1 sono state identificate oltre 500 varianti patogene. Nell’ADOA, la mutazione c.2708_2711delTTAG è nota come hot spot ed è frequente anche nei giapponesi.
In caso di atrofia ottica bilaterale ad esordio infantile, sospettare questa sindrome se sono presenti i seguenti reperti neurologici.
La diagnosi definitiva si basa sull’identificazione di varianti patogene bialleliche del gene OPA11). Vengono utilizzati un pannello per l’atrofia ottica o il sequenziamento completo dell’esoma. Oltre a OPA1, vengono ricercati anche OPA3 e C12orf65.
Il test genetico OPA1 non è diffuso come test esterno. Deve essere affidato a strutture di riferimento come gli ospedali universitari. Negli ultimi anni, con la diffusione del sequenziamento completo dell’esoma, le opportunità di analisi sono in aumento.
Non esiste una terapia specifica stabilita per questa sindrome. La gestione si basa principalmente su terapia sintomatica e di supporto per ogni manifestazione.
Per le contratture muscolari degli arti inferiori può essere eseguito un intervento chirurgico.
Attualmente non esiste una terapia consolidata per ripristinare l’atrofia del nervo ottico. Il supporto alla vita attraverso la cura della bassa visione è il punto centrale. La ricerca sulla terapia genica per la neuropatia ottica associata a OPA1 è in corso ed è considerata una promettente opzione terapeutica futura.
Il gene OPA1 codifica una proteina mitocondriale appartenente alla famiglia delle GTPasi correlate alla dinamina1). La proteina OPA1 è localizzata nella membrana mitocondriale interna e svolge le seguenti importanti funzioni.
La proteina OPA1 partecipa anche alla formazione delle sinapsi delle cellule gangliari retiniche attraverso la regolazione dell’equilibrio tra fusione e fissione mitocondriale. La perdita di queste funzioni a causa di mutazioni bialleliche porta alla degenerazione e alla morte delle cellule nervose, in particolare delle cellule gangliari retiniche1).
La prevalenza delle convulsioni nelle malattie mitocondriali è riportata tra il 20 e il 60%1). La carenza di ATP dovuta a un’alterata fosforilazione ossidativa provoca uno squilibrio tra neuroni eccitatori e inibitori, portando a un’eccessiva eccitazione neuronale e all’epilessia1).
Le caratteristiche dell’epilessia associata a malattie mitocondriali includono origine occipitale, stato epilettico non convulsivo ed epilessia parziale continua (epilepsia partialis continua)1). I casi refrattari possono progredire verso neurodegenerazione progressiva ed encefalopatia epilettica1).
La fisiopatologia degli episodi simil-ictali (stroke-like episode; SLE) nelle malattie mitocondriali non è completamente compresa. I meccanismi proposti sono i seguenti 1).
Jagadish et al. (2024) hanno riportato il caso di un paziente con sindrome di Behr con mutazioni bialleliche del gene OPA1, che all’età di 7 anni ha presentato stato epilettico super-refrattario ricorrente e ictus metabolico. La RM encefalica ha mostrato restrizione della diffusione nel talamo sinistro, nella corteccia parieto-occipitale sinistra e nella corteccia frontale sinistra, non seguendo i territori vascolari. Lo stato epilettico non era stato precedentemente riportato nella sindrome di Behr, ed era stato descritto un solo caso precedente di ictus metabolico1).
Nei casi autoptici, oltre all’atrofia centrale del nervo ottico, sono stati confermati sferoidi assonali nel neuropilo. Nel nucleo talamico e nel globo pallido sono stati osservati sferoidi con perdita cellulare e gliosi, e nel corpo genicolato laterale sono stati riportati disorganizzazione della normale struttura stratificata e gliosi.
Per la neuropatia ottica causata da mutazione OPA1 è in corso uno studio clinico precoce che utilizza una tecnica di regolazione dell’espressione genica indipendente dalla mutazione2). Lo studio è principalmente rivolto all’atrofia ottica autosomica dominante (ADOA), ma in futuro si prevede un’applicazione anche alla sindrome di Behr.
Per le neuropatie ottiche ereditarie in generale, vengono studiati i seguenti approcci terapeutici2).
La sindrome di Vail è una malattia estremamente rara e la conduzione di studi clinici su larga scala presenta sfide come l’eterogeneità genetica, la variabilità della malattia e l’ottimizzazione della selezione dei pazienti2).
Ganetzky et al. (2018) hanno riportato un’analisi retrospettiva della terapia con arginina endovenosa in 9 pazienti pediatrici con malattia mitocondriale (17 episodi di SLE). Un miglioramento clinico è stato osservato in circa il 47% degli SLE acuti, e la terapia è stata efficace nel prevenire la progressione e la recidiva degli SLE. Non sono stati osservati eventi avversi1).
Anche la dieta chetogenica si è dimostrata efficace nel trattamento delle convulsioni nelle malattie mitocondriali1). Si ritiene che una ridotta sintesi di ossido nitrico e una carenza dei suoi precursori (arginina, citrullina) contribuiscano agli SLE1), e la ricerca su queste terapie sostitutive è in corso.
