眼部所见
Behr综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Behr综合征？
Section titled “1. 什么是Behr综合征？”Behr综合征是一种罕见的遗传性疾病，由眼科医生Carl Behr于1909年首次报道1)。其遗传方式为常染色体隐性遗传。
该综合征由OPA1基因的双等位基因致病性变异引起1)。也有报道由OPA3或C12orf65基因突变导致的病例。由OPA3基因突变引起时，伴有3-甲基戊烯二酸尿症，也称为Costeff综合征。
核心表现为儿童期发病的视神经萎缩，并伴有小脑性共济失调、痉挛性截瘫、周围神经病变和智力障碍等多种神经系统症状。症状的组合因致病基因类型而异。
OPA1基因的单等位基因（杂合）突变导致常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）。ADOA主要表现为视神经病变，但重症病例可出现伴有听力丧失、共济失调、周围神经病变和进行性眼外肌麻痹的“DOA plus”表型1)。
Q
Behr综合征和常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA）有何不同？
A
ADOA由OPA1基因的单等位基因突变（杂合性）引起，主要表现为缓慢进展的视神经病变。Behr综合征由双等位基因突变（复合杂合性）发病，不同之处在于除视神经萎缩外，还合并运动失调、痉挛、周围神经病变等多系统神经症状。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”从婴幼儿期出现以下症状。
- 视力下降：双眼进行性视力障碍，由视神经萎缩引起。
- 眼球震颤：出生时即可出现1)。
- 运动发育迟缓：早期可识别出独立行走延迟和步态不稳。
- 行走困难：表现为宽基底、不稳定的步态（共济失调步态）。
- 四肢僵硬：因痉挛性截瘫导致下肢僵硬感。
神经学表现
小脑性共济失调：表现为意向性震颤、辨距不良和宽基步态1)。
痉挛性截瘫：下肢肌张力增高和腱反射亢进。
周围神经病变：可能表现为全身腱反射减弱1)。
智力障碍：程度因病例而异。语言发育有时可保持正常1)。
可能合并下肢肌肉挛缩（髋内收肌、腘绳肌、比目鱼肌、跟腱）。也有胃肠动力障碍的报道1)。
Q
Vail综合征是否可能合并癫痫？
A
罕见但有报道。已有肌阵挛发作和局灶性发作的报道，也有表现为难治性癫痫持续状态的病例1)。详见“病理生理学·详细发病机制”一节。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”Behr综合征的病因是OPA1基因的双等位基因致病性变异1)。由于常染色体隐性遗传，父母通常为携带者且无症状。
主要致病基因与表型的对应关系如下所示。
| 致病基因 | 遗传方式 | 特征性表型 |
|---|---|---|
| OPA1 | 常染色体隐性 | 视神经萎缩+神经症状 |
| OPA3 | 常染色体隐性遗传 | +3-甲基戊烯二酸尿症 |
| C12orf65 | 常染色体隐性遗传 | 典型Behr综合征表现 |
在一例病例中，确认了OPA1基因的c.2287del（p.Ser763Valfs*15）和c.1311A>G（p.Ile437Met）复合杂合突变1)。前者来自母亲，后者来自父亲。
OPA1基因中已鉴定出500多种致病性变异。在ADOA中，c.2708_2711delTTAG已知是一个热点，在日本人中也很常见。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”当儿童期发病的双侧视神经萎缩合并以下神经系统表现时，应怀疑本综合征。
- 小脑性共济失调（意向性震颤、辨距不良、共济失调步态）
- 痉挛性截瘫
- 周围神经病变
- 智力障碍
- 眼底检查：视神经乳头苍白。可能伴有视网膜色素上皮萎缩。
- 视力检查：评估双眼视力下降。
- 视网膜电图（ERG）：可能显示暗视反应降低1)。
- 光学相干断层扫描（OCT）：以乳头黄斑束为主的视网膜内层变薄。ADOA中也有类似报道。
- 头部MRI：报道有弥漫对称性白质异常。代谢性卒中可见不按血管分布区的弥散受限1)。
- 脑电图（EEG）：在合并癫痫的病例中，可检测到局灶性癫痫波1)。
确诊需通过鉴定OPA1基因的双等位基因致病性变异1)。可采用视神经萎缩基因检测组合或全外显子组测序。除OPA1外，还需检测OPA3和C12orf65。
Q
在哪里可以进行基因检测？
A
OPA1基因检测尚未普及为常规外送检测。需委托大学医院等核心医疗机构。近年来，随着全外显子组测序的普及，检测机会呈增加趋势。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”本综合征尚无特异性治疗方法。管理以针对各症状的对症治疗和支持治疗为主。
支持治疗与康复
Section titled “支持治疗与康复”- 物理治疗：旨在维持和改善运动功能。包括步行训练和肌力强化1)。
- 作业治疗：精细运动和日常生活活动训练。
- 言语治疗：针对语言发育迟缓和构音障碍的干预1)。
- 教育支持：根据智力障碍程度提供学习支持。
- 低视力护理：根据视力下降程度使用辅助器具和生活指导。
肌肉骨骼并发症的处理
Section titled “肌肉骨骼并发症的处理”下肢肌肉挛缩可能需要手术干预。
神经症状的处理
Section titled “神经症状的处理”- 癫痫：使用抗癫痫药物治疗。在线粒体疾病中，丙戊酸禁忌，因其有诱发暴发性肝衰竭和肉碱缺乏的风险1)。左乙拉西坦、拉科酰胺和苯二氮卓类药物是一线选择1)。
- 癫痫持续状态：使用苯二氮卓类、磷苯妥英、左乙拉西坦和拉科酰胺开始治疗；难治性病例可能需要持续静脉注射戊巴比妥（诱导爆发抑制）1)。
- 震颤：有报道称丘脑腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（DBS）有效。
- 代谢性卒中：可尝试静脉注射精氨酸治疗，但疗效证据有限1)。
Q
视神经萎缩有有效的治疗方法吗？
A
目前尚无逆转视神经萎缩的既定治疗方法。主要通过低视力护理提供生活支持。针对OPA1相关视神经病变的基因治疗研究正在进行中，有望成为未来的治疗选择。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”OPA1蛋白的功能与线粒体功能障碍
Section titled “OPA1蛋白的功能与线粒体功能障碍”OPA1基因编码一种属于发动蛋白相关GTP酶家族的线粒体蛋白1)。OPA1蛋白定位于线粒体内膜，承担以下重要功能。
- 线粒体内膜的融合
- 嵴结构的维持
- 呼吸链完整性的维持
- 凋亡的调控
- 线粒体DNA的维持1)
OPA1蛋白通过线粒体融合与分裂的平衡参与视网膜神经节细胞的突触形成。双等位基因突变导致这些功能丧失，会引起神经元（尤其是视网膜神经节细胞）变性和细胞死亡1)。
癫痫与线粒体功能障碍
Section titled “癫痫与线粒体功能障碍”线粒体疾病中癫痫发作的患病率据报道为20-60%1)。氧化磷酸化障碍导致的ATP缺乏引起兴奋性和抑制性神经元失衡，过度神经兴奋导致癫痫发生1)。
线粒体疾病相关癫痫的特征包括起源于枕叶区域、非惊厥性癫痫持续状态和持续性部分性癫痫1)。难治性病例可进展为进行性神经变性和癫痫性脑病1)。
代谢性卒中的机制
Section titled “代谢性卒中的机制”线粒体病中卒中样发作（SLE）的病理生理学尚未完全阐明。提出的机制如下1)。
- 线粒体能量代谢的局部障碍与活性氧的产生
- 小血管平滑肌细胞线粒体功能障碍引起的血管病变
- 反复和持续性惊厥导致神经能量需求增加
Jagadish等人（2024）报告了一例携带OPA1基因双等位基因突变的Behr综合征患者，该患者在7岁时出现反复的超难治性癫痫持续状态和代谢性卒中。头部MRI显示左丘脑、左顶枕皮质和左额皮质存在不符合血管分布区域的弥散受限。此前Behr综合征中未曾报道过癫痫持续状态，代谢性卒中仅有一例报道1)。
尸检病例中，除视神经中央萎缩外，还观察到神经毡中的轴索球状体。丘脑核和苍白球可见伴有细胞消失和胶质增生的球状体，外侧膝状体报告有正常层状结构紊乱和胶质增生。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”OPA1相关视神经病变的基因治疗
Section titled “OPA1相关视神经病变的基因治疗”针对OPA1突变引起的视神经病变，使用非突变依赖性基因表达调控技术的早期临床试验正在进行中2)。这些主要针对常染色体显性遗传性视神经萎缩（ADOA），但未来也有望应用于Behr综合征。
遗传性视神经病变的治疗策略
Section titled “遗传性视神经病变的治疗策略”对于遗传性视神经病变，目前正在研究以下治疗方法2)。
- 艾地苯醌：一种辅酶Q10衍生物，是一种口服神经保护剂，已被证明对Leber遗传性视神经病变有效。
- 基因替代疗法：利用异位基因表达的方法。
- 基因编辑技术：旨在直接修正基因的方法。
- 干细胞疗法：旨在促进视神经再生的策略。
Vail综合征是一种极为罕见的疾病，开展大规模临床试验面临遗传异质性、疾病变异性和患者选择优化等挑战2)。
线粒体病的癫痫治疗研究
Section titled “线粒体病的癫痫治疗研究”Ganetzky等人（2018年）报告了对9例小儿线粒体病患者（共17次SLE发作）进行静脉注射精氨酸治疗的回顾性分析。约47%的急性SLE发作出现临床改善，该疗法对预防SLE进展和复发也有效。未观察到不良事件1)。
生酮饮食疗法也被报道对线粒体病的癫痫发作有效1)。一氧化氮合成减少及其前体（精氨酸和瓜氨酸）缺乏被认为是SLE的原因之一1)，相关补充疗法的研究正在进行中。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Jagadish S, Calhoun ARUL, Thati Ganganna S. Recurrent super-refractory status epilepticus and stroke like episode in a patient with Behr syndrome secondary to biallelic variants in OPA1 gene. Epilepsy Behav Rep. 2024;25:100652.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye (Lond). 2026;40:177-184.
- Copeliovitch L, Katz K, Arbel N, Harries N, Bar-On E, Soudry M. Musculoskeletal deformities in Behr syndrome. J Pediatr Orthop. 2001;21(4):512-4. PMID: 11433166.