A síndrome de Behr é uma doença hereditária rara relatada pela primeira vez em 1909 pelo oftalmologista Carl Behr1). É herdada de forma autossômica recessiva.
Esta síndrome é causada por variantes patogênicas bialélicas no gene OPA11). Além do OPA1, casos causados por mutações nos genes OPA3 e C12orf65 também foram relatados. Quando causada por mutações no gene OPA3, está associada à acidúria 3-metilglutacônica, também conhecida como síndrome de Costeff.
Caracteriza-se por atrofia óptica de início na infância, associada a sintomas neurológicos variados, como ataxia cerebelar, paraparesia espástica, neuropatia periférica e deficiência intelectual. A combinação de sintomas varia de acordo com o gene causador.
Mutações de um alelo (heterozigóticas) no gene OPA1 causam atrofia óptica dominante autossômica (ADOA). Na ADOA, a neuropatia óptica é predominante, mas em casos graves, pode apresentar o fenótipo “DOA plus”, acompanhado de perda auditiva, ataxia, neuropatia periférica e oftalmoplegia externa progressiva 1).
A ADOA é causada por mutações de um alelo (heterozigóticas) no gene OPA1, sendo caracterizada principalmente por neuropatia óptica lentamente progressiva. A síndrome de Behr é causada por mutações em ambos os alelos (heterozigose composta) e difere por apresentar, além da atrofia óptica, sintomas neurológicos multissistêmicos como ataxia, espasticidade e neuropatia periférica.
Desde a primeira infância, os seguintes sintomas aparecem.
Achados oculares
Atrofia óptica bilateral: Inicia na primeira infância. Observa-se palidez do disco óptico.
Nistagmo: Aparece ao nascimento ou no início da lactância. Pode piorar com o tempo1).
Baixa acuidade visual: Em alguns casos, reduz para aproximadamente 20/2601). A resposta eletrorretinográfica na visão escotópica também está diminuída.
Atrofia do epitélio pigmentar da retina: há relatos de áreas extensas de atrofia1).
Achados neurológicos
Ataxia cerebelar: tremor intencional, dismetria e marcha de base alargada1).
Paraparesia espástica: hipertonia muscular e hiperreflexia nos membros inferiores.
Neuropatia periférica: pode se manifestar como diminuição dos reflexos tendinosos em todo o corpo1).
Deficiência intelectual: o grau varia conforme o caso. O desenvolvimento da linguagem pode ser preservado em alguns casos1).
Podem ocorrer contraturas musculares nos membros inferiores (adutores do quadril, isquiotibiais, sóleo, tendão de Aquiles). Distúrbios da motilidade gastrointestinal também foram relatados1).
É raro, mas há relatos. Já foram descritas crises mioclônicas e crises focais, e também foram relatados casos de estado de mal epiléptico refratário1). Para mais detalhes, consulte a seção “Fisiopatologia e mecanismo detalhado de início”.
A causa da síndrome de Behr são variantes patogênicas bialélicas no gene OPA11). Devido à herança autossômica recessiva, ambos os pais são geralmente portadores assintomáticos.
A correspondência entre os principais genes causadores e fenótipos é mostrada abaixo.
| Gene causador | Padrão de herança | Fenótipo característico |
|---|---|---|
| OPA1 | Autossômico recessivo | Atrofia óptica + sintomas neurológicos |
| OPA3 | Autossômica recessiva | +3-metilglutaconato na urina |
| C12orf65 | Autossômica recessiva | Quadro típico da síndrome de Behr |
Em um caso, foram confirmadas mutações heterozigóticas compostas c.2287del (p.Ser763Valfs*15) e c.1311A>G (p.Ile437Met) no gene OPA1 1). A primeira era de origem materna e a segunda, paterna.
Mais de 500 variantes patogênicas foram identificadas no gene OPA1. Na ADOA, a deleção c.2708_2711delTTAG é conhecida como um ponto quente e também é frequente em japoneses.
Suspeita-se desta síndrome quando a atrofia óptica binocular de início na infância é acompanhada pelos seguintes achados neurológicos:
O diagnóstico definitivo é feito pela identificação de variantes patogênicas bialélicas no gene OPA11). São utilizados painéis de atrofia óptica e sequenciamento completo do exoma. Além do OPA1, OPA3 e C12orf65 também são investigados.
O teste genético para OPA1 não está amplamente disponível como exame terceirizado. É necessário encaminhar para instituições de referência, como hospitais universitários. Com a popularização do sequenciamento completo do exoma, as oportunidades de análise têm aumentado.
Não existe tratamento específico estabelecido para esta síndrome. O manejo é centrado no tratamento sintomático e de suporte para cada manifestação.
Para contraturas musculares dos membros inferiores, pode ser realizada intervenção cirúrgica.
Atualmente, não existe um tratamento estabelecido para reverter a atrofia do nervo óptico. O suporte à vida por meio de cuidados de baixa visão é o foco principal. Estudos de terapia gênica para a neuropatia óptica associada à OPA1 estão em andamento e são esperados como uma opção terapêutica futura.
O gene OPA1 codifica uma proteína mitocondrial pertencente à família das GTPases relacionadas à dinamina1). A proteína OPA1 está localizada na membrana interna mitocondrial e desempenha as seguintes funções importantes.
A proteína OPA1 também está envolvida na formação de sinapses das células ganglionares da retina através do equilíbrio entre fusão e fissão mitocondrial. A perda dessas funções devido a mutações bialélicas leva à degeneração e morte celular neuronal (especialmente das células ganglionares da retina)1).
A prevalência de convulsões na doença mitocondrial é relatada entre 20 e 60% 1). A deficiência de ATP devido ao comprometimento da fosforilação oxidativa leva a um desequilíbrio entre neurônios excitatórios e inibitórios, resultando em epilepsia por excitação neuronal excessiva 1).
As características da epilepsia associada à doença mitocondrial incluem início na região occipital, estado de mal epiléptico não convulsivo e epilepsia parcial contínua 1). Casos refratários podem evoluir para neurodegeneração progressiva e encefalopatia epiléptica 1).
A fisiopatologia dos episódios semelhantes a acidente vascular cerebral (stroke-like episodes; SLE) na doença mitocondrial não é completamente compreendida. Os mecanismos propostos são os seguintes 1).
Jagadish et al. (2024) relataram um caso de um paciente com síndrome de Behr e mutações bialélicas no gene OPA1 que apresentou estado de mal epiléptico super-refratário recorrente e acidente vascular cerebral metabólico aos 7 anos de idade. A ressonância magnética craniana mostrou restrição à difusão no tálamo esquerdo, córtex parieto-occipital esquerdo e córtex frontal esquerdo, não seguindo territórios vasculares. O estado de mal epiléptico não havia sido relatado anteriormente na síndrome de Behr, e havia apenas um relato prévio de acidente vascular cerebral metabólico1).
Em casos de autópsia, além da atrofia central do nervo óptico, foram confirmados esferoides axonais no neuropil. Nos núcleos talâmicos e no globo pálido, foram observados esferoides com perda celular e gliose, e no corpo geniculado lateral, foram relatados desarranjo das camadas normais e gliose.
Para a neuropatia óptica causada por mutação no OPA1, está em andamento um ensaio clínico inicial utilizando tecnologia de regulação da expressão gênica independente da mutação2). O foco principal é a atrofia óptica dominante autossômica (ADOA), mas espera-se aplicação futura na síndrome de Behr.
Para as neuropatias ópticas hereditárias em geral, as seguintes abordagens terapêuticas estão sendo estudadas2).
A síndrome de Vail é uma doença extremamente rara, e a realização de ensaios clínicos de grande escala enfrenta desafios como heterogeneidade genética, variabilidade da doença e otimização da seleção de pacientes2).
Ganetzky et al. (2018) relataram uma análise retrospectiva da terapia com arginina intravenosa em 9 pacientes pediátricos com doença mitocondrial (total de 17 episódios de AVC-like). Observou-se melhora clínica em aproximadamente 47% dos AVC-like agudos, com eficácia também na prevenção da progressão e recorrência dos episódios. Não foram relatados eventos adversos1).
Há relatos de que a dieta cetogênica também é eficaz no tratamento de convulsões em doenças mitocondriais1). Acredita-se que a redução da síntese de óxido nítrico e a deficiência de seus precursores (arginina e citrulina) contribuam para o LES1), e estudos sobre a terapia de reposição desses nutrientes estão em andamento.
