A doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) é uma leucodistrofia hipomielinizante (hypomyelinating leukodystrophy) recessiva ligada ao X causada por mutações no gene PLP1. A tríade principal é nistagmo, atraso no desenvolvimento motor e espasticidade.
História
Em 1885, Friedrich Pelizaeus identificou a doença em 5 meninos de uma família alemã. Em 1910, Ludwig Merzbacher reexaminou a mesma família e descreveu a neuropatologia de 14 indivíduos afetados. 1)
Epidemiologia
Padrão de herança e tipo de mutação
Herança recessiva ligada ao X, afetando principalmente homens. Mulheres geralmente são portadoras assintomáticas. A duplicação do gene PLP1 (duplication) representa 50-75% de todos os casos de PMD, sendo a mutação mais comum. 1) A maioria dos casos restantes são mutações pontuais, e uma minoria são deleções.
A prevalência global é estimada em 1 em 90.000 a 1 em 750.000 pessoas, sendo uma doença extremamente rara. Apenas em meninos, estima-se 1 em 200.000 a 500.000. 2)
Muitos sintomas aparecem antes dos 2 anos de idade, e geralmente são percebidos primeiro pelos pais.
Classificação PMD (3 tipos)
Tipo I (congênito)
Gravidade: Tipo mais grave.
Início: Sintomas presentes desde o nascimento.
Principais achados: Incapacidade de andar ou falar. Deficiência cognitiva grave. Crises epilépticas. Estridor laríngeo, paralisia faríngea, insuficiência respiratória.
Tipo II (intermediário)
Gravidade: Entre o tipo I e o tipo III.
Início: Frequentemente se inicia na infância.
Principais achados: Sintomas neurológicos mais leves que o tipo I, mas mais graves que o tipo III.
Tipo III (Clássico)
Gravidade: Tipo mais leve.
Início: Geralmente se inicia por volta de 1 ano de idade.
Principais achados: A capacidade limitada de deambulação pode ser mantida. A função cognitiva é relativamente preservada.
Achados neurológicos comuns a todos os tipos
Achados oftalmológicos
Achados auditivos e vestibulares
No exame de BERA, apenas a onda I (originada na cóclea e gânglio espiral) aparece, enquanto as ondas III e V (originadas na via auditiva mielinizada) estão ausentes. A timpanometria tipo A e as EOA por produto de distorção (DPOAE) são normais (função das células ciliadas externas preservada). No potencial miogênico evocado vestibular cervical (cVEMP), observa-se latência prolongada de P1 e N1 com amplitude normal, refletindo desmielinização da via vestibular do tronco encefálico. 4)
Função cognitiva (em casos de duplicação do PLP1)1)
Gene causador
O gene PLP1 (Xq22.2) consiste em 7 éxons e codifica a principal proteína proteolipídica (PLP1) e sua isoforma DM20, proteínas principais da bainha de mielina. 3)
Tipos e frequência de mutações
| Tipo de mutação | Frequência | Fenótipo típico |
|---|---|---|
| Duplicação do PLP1 | 50–75% (mais comum) | A maioria é do tipo clássico (tipo III) |
| Mutação de ponto (missense) | A maior parte do restante | Frequentemente tipo congênito grave |
| Deleção / mutação nula | muito poucos | Relativamente leve |
O tamanho da duplicação varia de 100 Kb a aproximadamente 5 Mb. Duplicações de PLP1 com três ou mais cópias estão associadas a um tipo mais grave. Mesmo com o mesmo genótipo, há variação fenotípica, tornando a previsão prognóstica baseada apenas no genótipo pouco confiável. 3)
Fatores de Risco
50% dos meninos nascidos de mãe portadora desenvolverão PMD, e 50% das meninas serão portadoras. 3) O diagnóstico pré-natal (SNP array por amniocentese) pode verificar a presença de duplicação do PLP1.
Ressonância magnética (exame de imagem mais importante)
O sistema de pontuação de mielinização por RM proposto por Harting et al. pontua 8 itens em imagens T2 e 6 itens em imagens T1 em uma escala de 0 a 2 por região anatômica (total 0-27 pontos). A avaliação é baseada na intensidade do sinal em relação ao córtex, sendo útil para avaliação objetiva e padronizada do acompanhamento.
Escala de Disfunção Funcional (FDS): 31 pontos (9 domínios: educação/emprego, fala, alimentação, vestir, eliminação, escrita, sentar, andar, respiração). Útil para quantificar a evolução clínica. A pontuação média FDS1 em casos de duplicação do PLP1 é 11,5/31 (DP 5,1). 1)
Idade ao diagnóstico: A idade média ao diagnóstico na coorte de duplicação do PLP1 é 5,1 anos (nascimento aos 18 anos). 1)
Atualmente, não existe tratamento curativo para PMD. O tratamento é focado em terapia sintomática e cuidados paliativos.
Manejo da Espasticidade
Manejo de Problemas Nutricionais e de Deglutição
Abordagem da Escoliose
Manejo Respiratório
Reabilitação e Dispositivos de Apoio
Varia muito conforme o tipo. No tipo I (congênito), sem intervenção é difícil ultrapassar a infância, mas com intervenção ativa (traqueostomia, gastrostomia) pode sobreviver até os 30 anos. No tipo III (clássico), pode sobreviver até os 70 anos.
Função do Gene PLP1
O PLP1 é expresso principalmente em oligodendrócitos e é a principal proteína da mielina, constituindo mais de 50% das proteínas cerebrais. DM20 é uma isoforma de splicing alternativo do PLP1 e um componente menor da mielina do sistema nervoso central e periférico. 1)
Mecanismos Patogênicos por Tipo de Mutação
Mutação de Ponto (Missense)
Mecanismo mais grave: Ocorre enovelamento incorreto da proteína PLP.
A passagem pelo aparelho de Golgi é inibida e acumula-se no retículo endoplasmático (RE), causando disfunção do RE → apoptose de oligodendrócitos e dano axonal. A ativação da resposta a proteínas não dobradas (UPR) está envolvida na patogênese da forma congênita.
Mutação nula / deleção
Mecanismo relativamente leve: Uma proteína truncada é produzida devido a um códon de parada prematuro.
Sem acúmulo no RE → menos morte de oligodendrócitos → fenótipo leve.
Mutação de duplicação
Mecanismo intermediário: Ocorre superexpressão de PLP1.
Ruptura da montagem das balsas lipídicas → acúmulo de PLP1 com colesterol e lipídios nos endossomos tardios/lisossomos → apoptose de oligodendrócitos maduros e parada do desenvolvimento de oligodendrócitos imaturos. 3)
Significado sistêmico da desmielinização
No sistema nervoso central, um oligodendrócito nutre vários axônios. Diferentemente das células de Schwann nos nervos periféricos, sua capacidade de regeneração é fraca, e as leucodistrofias constituem um grupo representativo de doenças desmielinizantes.
Relação entre achados auditivos e desmielinização
O pico I do ABR (do gânglio espiral e fibras nervosas amielínicas) é normal, mas os picos III e V (das vias auditivas mielinizadas) estão ausentes. Isso reflete diretamente a desmielinização da substância branca na PMD. O prolongamento da latência do cVEMP também se deve à desmielinização das vias vestibulares do tronco encefálico. 4)
Macintosh et al. (2023) relataram uma leucoencefalopatia hipomielinizante devido a uma mutação de novo no EIF2AK2 como uma nova doença genética clinicamente e radiologicamente semelhante à PMD. 5) A alanina na posição 109 é uma mutação hotspot, e a redução do nível da proteína EIF2AK2 é considerada suporte para a patogenicidade. A diferenciação da PMD é importante.
Xue et al. (2021) demonstraram a eficácia do uso de SNP array para diagnóstico pré-natal da duplicação do PLP1.3) O SNP array tem resolução mais alta que a aCGH e pode detectar não apenas CNV, mas também UPD, LOH e mosaicismo de baixo nível. O procedimento proposto para a próxima gestação de uma mãe portadora é amniocentese (18ª semana) → SNP array → confirmação por MLPA.
A Escala de Disfunção Funcional (FDS) é uma ferramenta de avaliação para quantificar o curso clínico da PMD e é considerada essencial para avaliar a eficácia de futuras intervenções terapêuticas. A mudança média de FDS1 para FDS2 em casos de duplicação do PLP1 é de -0,7, sugerindo progressão lenta, mas um padrão claro de progressão ainda não foi estabelecido.1)
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.
