A doença de Krabbe é uma doença de armazenamento lisossômico autossômica recessiva, também chamada de leucodistrofia de células globoides (globoid cell leukodystrophy: GLD). A deficiência da enzima galactocerebrosidase (GALC) leva ao acúmulo de galactocerebrosídeo e psicose, causando desmielinização progressiva. É classificada como uma esfingolipidose.
Em 1916, o neurologista dinamarquês Knud Krabbe relatou 5 casos de lesões da substância branca como “esclerose cerebral difusa” 5). As células gigantes multinucleadas (células globoides) que aparecem na substância branca afetada são a origem do nome da doença.
Epidemiologia: A incidência é de aproximadamente 1:100.000 na Europa, 1:394.000 no estado de Nova York e mais alta em comunidades com casamentos consanguíneos (como a tribo Druze), chegando a 1:100–1:1503). Cerca de 90% são do tipo infantil precoce (início antes dos 6 meses de vida), e a maioria morre entre 2 e 4 anos de idade2).
Classificação clínica: Classificada em 5 tipos de acordo com a idade de início7).
Tipo
Idade de início
Frequência
Tipo infantil precoce
0–6 meses
85–95%
Tipo infantil tardio
7–12 meses
Poucos
Tipo infantil tardio
13 meses – 10 anos
Poucos
Adolescente
11–20 anos
Poucos
Adulto
≥21 anos
Poucos
QQuais são os tipos de doença de Krabbe?
A
A doença de Krabbe é classificada em 5 tipos de acordo com a idade de início: infantil precoce, infantil tardio, infantil tardio, juvenil e adulto7). Cerca de 90% são do tipo infantil precoce, enquanto os tipos tardios (infantil tardio em diante) representam 5-15% do total.
A atrofia do nervo óptico é conhecida como o sintoma ocular representativo da doença de Krabbe entre as esfingolipidoses, sendo o achado ocular mais característico.
Disartria · Ataxia cerebelar · Atrofia de língua · Declínio cognitivo
Curso de três estágios do tipo infantil: fase de sintomas inespecíficos → fase de progressão dos sintomas (atrofia do nervo óptico, piora das convulsões, regressão psicomotora) → fase terminal (burnt-out) 7)
A ressonância magnética cerebral mostra áreas de hipersinal na substância branca ao longo das radiações ópticas. No tipo infantil, a substância branca cerebelar e o núcleo denteado são principalmente afetados, enquanto no tipo adulto, as lesões se limitam à substância branca parietal, corona radiata, radiações ópticas e substância branca periventricular posterior 7). No tipo infantil, foi relatado realce por contraste dos nervos oculomotor e trigêmeo 7).
QQuais são os achados oculares típicos observados na doença de Krabbe?
A
A atrofia do nervo óptico é o achado ocular mais característico, conhecido como um sintoma ocular representativo das esfingolipidoses. Além disso, foram relatados mancha vermelho-cereja, nistagmo (nistagmo de posição supina), diminuição da visão até cegueira total, e paralisia dos nervos oculomotor e abducente. No tipo juvenil, a disfunção visual é o sintoma clínico mais comum 7).
O gene GALC é o gene causador. Localiza-se no cromossomo 14 em 14q31.3, composto por 17 éxons e 16 íntrons. O comprimento total é de aproximadamente 58–60 kb, e mais de 296 mutações estão registradas no HGMD (missense, nonsense, deleção, inserção) 2)3).
A proteína GALC consiste em 669 aminoácidos, com 6 sítios de N-glicosilação. Apresenta uma estrutura de três domínios: barril TIM, sanduíche β e domínio lectina 3).
Deleção de 30kb é a mutação mais comum, representando 30-50% dos casos do tipo infantil. Na Escandinávia, 40-45% das mutações do tipo infantil são devidas a essa deleção, e está fortemente correlacionada com o tipo grave3).
Existem variações regionais nas mutações.
Região
Mutação Principal
China
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Japão
I66M+I289V, G270D, T652P
Europa
P318R, G323R, I384T, Y490N
Mutações frequentes na forma de início tardio: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). Especialmente p.L634S (c.1901T>C) é frequentemente encontrada na forma de início tardio na China e no Japão e está associada à forma leve2).
Como correlação genótipo-fenótipo, a forma infantil tende a estar associada a mutações no domínio central, enquanto a forma adulta tende a estar associada a mutações nas extremidades N e C7).
Histórico familiar, pais portadores de mutação GALC
Deficiência de SapA (Saposina A): Condição rara em que a atividade da GALC é mantida, mas a psicose aumenta, resultando em um fenótipo semelhante ao KD3)
Padrão de herança: Autossômico recessivo (AR)
QExistem diferenças regionais nas mutações genéticas da doença de Krabbe?
A
Diferenças nas mutações por região são conhecidas, e no Japão, I66M+I289V, G270D e T652P são frequentemente relatados3). Além disso, p.L634S é uma mutação frequente no tipo de início tardio na China e no Japão2).
Medição da atividade da enzima GALC: Medida em leucócitos ou fibroblastos cultivados. A redução da atividade é o método diagnóstico básico3)7). Os valores normais são 29,46–34,40 nmol/17h/mg, e o valor de referência é ≥12,70 nmol/17h/mg2). No tipo de início tardio, a atividade pode estar apenas ligeiramente abaixo do valor de referência (ex.: 11,63; 11,65 nmol/17h/mg)2).
Nível de psicoseína (psychosine): Medido em sangue seco em papel filtro. É um excelente biomarcador para o tipo infantil precoce3). No tipo de início tardio, pode estar normal a baixo, exigindo cautela na interpretação6).
Triagem Neonatal (NBS): Medição da atividade da GALC por espectrometria de massa em tandem. Realizada em 8 estados dos EUA3).
As mutações do GALC são identificadas por sequenciamento do exoma completo (WES) ou sequenciamento de Sanger. Em casos familiares, o teste direcionado para mutações conhecidas é útil.
Tipo infantil: áreas de sinal alto na substância branca ao longo do cerebelo branco, núcleo denteado, trato corticoespinhal, corpo caloso e radiação óptica7)
Tipo adulto: Lesões limitadas à substância branca parietal, coroa radiada, radiação óptica e substância branca periventricular ao redor do corno posterior 7)
Realce pelo contraste: Geralmente raro, mas foi relatado realce dos nervos cranianos (oculomotor e trigêmeo)
Hipertrofia do nervo óptico: Achado raro que contradiz a atrofia difusa da substância branca
Útil para detectar neuropatia sensitivo-motora desmielinizante. O prolongamento da latência da onda F e a redução da velocidade de condução motora são achados comuns7).
Wu et al. (2022) propuseram critérios diagnósticos para GLD em adultos7). “Paraplegia espástica simétrica progressiva crônica” como sintoma central, seguindo a sequência: exame eletrofisiológico → exame de imagem → exame enzimático e genético.
A única terapia modificadora da doença atualmente 3)7).
Condições de aplicação para o tipo infantil: Deve ser iniciado antes do aparecimento dos sintomas (antes dos 31 dias de vida) ou o efeito será limitado 3). Casos de sucesso iniciados entre 24-40 dias de vida relataram sobrevida de 30-58 meses 1).
Aplicação para o tipo tardio: Altas taxas de recuperação após TCTH foram relatadas em 5 casos de tipo tardio 1). No entanto, dados de longo prazo para os tipos tardio e adulto são muito escassos 6).
Após o aparecimento dos sintomas do tipo infantil: O efeito é limitado.
Indicações do TCTH
Tipo infantil (pré-sintomático): Única condição em que se espera um efeito modificador da doença significativo. O objetivo é a administração antes dos 31 dias de vida.
Tipo tardio e adulto: Poucos casos de sucesso. Dados de longo prazo são escassos, indicação é individualizada.
Tipo infantil (pós-sintomático): Efeito limitado. Provavelmente não é possível interromper a progressão da doença.
Efeitos Colaterais e Riscos
Doença do enxerto contra hospedeiro (DECH): Principal risco de complicação do HSCT.
Infertilidade e anormalidades de crescimento: Relatados como efeitos colaterais de longo prazo4).
Eficácia limitada: Em casos com atraso, o efeito modificador da doença não é alcançado.
Devido ao desafio de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), o efeito é limitado e atualmente não é uma terapia estabelecida7).
QQual é o tratamento padrão atual para a doença de Krabbe?
A
Não existe terapia curativa, e o HSCT é a única terapia modificadora da doença. No tipo infantil, a administração muito precoce antes dos sintomas (idade <31 dias) é condição essencial3); se o timing for perdido, o tratamento sintomático e de suporte é o foco. Dados de longo prazo para os tipos tardio e adulto são muito escassos6).
A deficiência de GALC leva ao acúmulo de galactocerebrosídeo e psicosina (galactosil esfingosina)3). Como apenas a GALC pode degradar a psicosina, sua deficiência resulta em acúmulo descontrolado3). Recentemente, foi confirmado que a ceramidase ácida (ACD) é a principal via de produção de psicosina a partir do galactocerebrosídeo5).
O acúmulo de galactocerebrosídeo e psicosina causa degeneração retrógrada do nervo óptico, resultando na perda de axônios da retina e células ganglionares. Essa via constitui a base fisiopatológica da atrofia óptica e da deficiência visual.
Como o dano ocorre durante o período de mielinização ativa, os locais de lesão diferem conforme o tipo da doença. No tipo adulto, não ocorrem lesões cerebelares porque a mielinização da substância branca cerebelar está completa na idade adulta7).
Células gigantes multinucleadas derivadas de macrófagos (células globoides) aparecem na substância branca com coloração positiva para aderência iriana periférica. Elas se formam antes da desmielinização3).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Os resultados em modelos animais são notáveis, e a transição para ensaios clínicos está em andamento.
De acordo com o relatório de Nasir et al. (2021), camundongos twitcher que receberam administração de AAV9 pelas três vias ICV, IT e IV atingiram sobrevida de 263 dias (grupo controle não tratado: 40 dias) 3).
A administração intravenosa de AAVrh10 em camundongos twitcher com dose normal (4×10¹³ gc/kg) prolongou a vida para 72 dias, e com dose 10 vezes maior (4×10¹⁴ gc/kg) para 280 dias 4).
Em modelo canino, a administração de AAV9 na cisterna magna resultou em sobrevida superior a 3 anos (sobrevida normal de 16 semanas) 5), e a distribuição do vetor para a substância branca profunda, como a cápsula interna, é apontada como desafio futuro.
Ensaio clínico da Forge Biologics (NCT04693598): Ensaio de fase I/II combinando AAV com TCTH está em andamento 3).
rapamicina (inibidor de mTOR): ativação da autofagia, indução da mielinização cortical e normalização da densidade de neuritos foram relatadas 1)
Modelo iPSC/NSC: Utilizado como ferramenta in vitro para elucidar a patogênese da GLD1)
Estratégia de travessia da BBB: Ultrassom focalizado, ruptura osmótica com manitol e construções de AAV projetadas (ApoB-BD, peptídeo sinal IDS) estão em desenvolvimento4)
QOs ensaios clínicos de terapia genética estão avançando?
A
A Forge Biologics está realizando um ensaio clínico de AAV + HSCT combinados (NCT04693598)3). Em modelos animais, a terapia tripla (BMT + AAV5 + L-cicloserina) prolongou a sobrevida de camundongos twitcher para 300 dias, demonstrando melhora significativa5), mas atualmente todos são tratamentos em fase de pesquisa.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
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