Sistema nervoso
Ataxia cerebelar: Perda de coordenação motora devido à inflamação do cerebelo. Aparece em crises e mostra recuperação parcial.
Areflexia: Ausência de reflexos tendinosos profundos. Pode se apresentar como hiporreflexia.
Síndrome CAPOS
Pontos-chave de relance
Seção intitulada “Pontos-chave de relance”1. O que é a síndrome CAPOS?
Seção intitulada “1. O que é a síndrome CAPOS?”A síndrome CAPOS é uma doença neurológica rara cujo nome é formado pelas iniciais dos cinco sinais cardinais a seguir.
- C: Cerebellar ataxia (ataxia cerebelar)
- A: Areflexia (ausência de reflexos)
- P: Pes cavus (pé cavo)
- O: Optic atrophy (atrofia óptica)
- S: Sensorineural hearing loss (perda auditiva neurossensorial)
Foi relatado pela primeira vez por Nicolaides et al. em 1996. Três membros de uma família apresentaram ataxia cerebelar de início precoce, atrofia óptica progressiva, arreflexia e deformidade em pé cavo, sendo descritos como uma síndrome independente. Estima-se que menos de 1.000 pessoas no mundo sejam afetadas, e até 2020, apenas 33 casos foram relatados na literatura em inglês. Os sintomas podem aparecer desde a infância.
O gene causador é ATP1A3 (cromossomo 19, 19q13), que codifica a subunidade α3 da Na⁺/K⁺-ATPase. O espectro de doenças causadas por mutações no ATP1A3 inclui, além da CAPOS, quatro fenótipos conhecidos: distonia-parkinsonismo de início agudo (RDP), hemiplegia alternante da infância (AHC) e encefalopatia epiléptica grave infantil. 1)
Q
Quantos pacientes existem com síndrome CAPOS?
A
Estima-se que o número de pacientes no mundo seja inferior a 1.000. Até 2020, apenas 33 casos foram relatados na literatura em inglês, sendo uma doença extremamente rara.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”A febre ou infecção pode desencadear uma crise aguda. Os principais sintomas durante a crise são os seguintes.
- Distúrbio da marcha (ataxia): Perda de coordenação motora devido à inflamação do cerebelo
- Fraqueza muscular: Fraqueza nos membros
- Disartria: Dificuldade para falar ou fala arrastada
- Disfagia: dificuldade para engolir
- Alteração da consciência/convulsões: em casos graves, pode levar ao coma
- Baixa acuidade visual: diminuição progressiva devido à atrofia do nervo óptico
- Perda auditiva: manifesta-se como perda auditiva neurossensorial
Achados clínicos (5 sinais principais)
Seção intitulada “Achados clínicos (5 sinais principais)”Os 5 sinais principais da síndrome CAPOS são classificados em três grupos: sistema nervoso, olhos e ouvidos/pés.
Olho
Atrofia óptica: Morte dos axônios das células ganglionares da retina. Causa perda progressiva da visão.
Anormalidades dos movimentos oculares: Nistagmo ou estrabismo podem ocorrer episodicamente.
Orelha e pé
Perda auditiva neurossensorial (Sensorineural hearing loss): Perda auditiva decorrente de danos no ouvido interno ou no nervo auditivo.
Pé cavo (Pes cavus): Deformidade do pé com arco plantar anormalmente alto.
Outros achados incluem hipotonia ou distonia, mioclonia, bradicinesia, comportamento autista, deficiência intelectual, bloqueio de condução cardíaca e disfunção cognitiva.
Q
Quando ocorre uma crise, a quais sintomas devo prestar atenção?
A
Se durante a febre surgirem ataxia aguda, fraqueza muscular, disartria ou disfagia, pode ser uma crise. Se houver perda de consciência ou convulsões, é um caso grave e é necessário procurar atendimento médico imediatamente. Consulte a seção “Sintomas subjetivos” para mais detalhes.
3. Causas e fatores de risco
Seção intitulada “3. Causas e fatores de risco”A causa da síndrome CAPOS é uma mutação no gene ATP1A3 no cromossomo 19 (19q13). Essa mutação causa disfunção da subunidade α3 da Na⁺/K⁺-ATPase, distorcendo o gradiente eletroquímico através da membrana celular.
O padrão de herança é autossômico dominante, com 50% de probabilidade de um filho de um indivíduo afetado herdar a doença. No entanto, também pode ocorrer como mutação de novo (nova mutação esporádica), portanto, o histórico familiar não é essencial para o diagnóstico. O diagnóstico pré-natal é possível.
Os principais fatores desencadeantes são os seguintes:
- Febre associada a infecção: o fator desencadeante mais importante
- Parto: há relatos de parto como fator desencadeante
A subunidade α3 é expressa concentradamente em neurônios GABAérgicos (núcleos basais: estriado, globo pálido, núcleo subtalâmico, substância negra) e está envolvida em circuitos importantes para o controle motor fino. 1)
Q
É possível ter síndrome CAPOS mesmo sem histórico familiar?
A
Sim, é possível. A síndrome CAPOS pode ocorrer como mutação de novo (nova mutação esporádica), portanto, o diagnóstico não pode ser descartado mesmo na ausência de histórico familiar. Embora seja uma doença autossômica dominante, casos esporádicos também foram relatados.
4. Diagnóstico e métodos de exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e métodos de exame”O diagnóstico da síndrome CAPOS é feito por uma combinação de diagnóstico clínico baseado nos cinco sinais principais (CAPOS) e diagnóstico genético pela identificação de mutações no gene ATP1A3.
Principais exames
Seção intitulada “Principais exames”- Diagnóstico genético: identificação de mutações no ATP1A3 por sequenciamento completo do exoma (WES) ou outros métodos2)
- Ressonância magnética cerebral: geralmente normal, mas em 4/35 casos (11,4%) observou-se atrofia cerebelar, hipoplasia do corpo caloso e hipoplasia da comissura anterior1)
- Exame do líquido cefalorraquidiano e triagem metabólica: geralmente normais. Usados para excluir outras doenças
- Eletroencefalograma (EEG): geralmente normal2)
Diagnóstico diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico diferencial”A diferenciação dentro do espectro de doenças relacionadas ao ATP1A3 e de outras doenças é importante.
O diagnóstico diferencial dos quatro fenótipos relacionados ao ATP1A3 é mostrado abaixo.
| Doença | Principais características | Sinais específicos da CAPOS |
|---|---|---|
| CAPOS | Febre induzida, ataxia, atrofia óptica, surdez, pé cavo | Presente (atrofia óptica, surdez, pé cavo) |
| RECA/FIPWE (mutação de 756 resíduos) | Febre induzida, ataxia, hipotonia muscular | Ausente1) |
| AHC | Crises hemiparéticas, melhora com o sono, distonia | Nenhum2) |
| RDP | Distonia + parkinsonismo, permanente | Nenhum2) |
Outras doenças diferenciais incluem as seguintes.
- Encefalite infecciosa: é necessário diferenciar dos sintomas neurológicos agudos durante a febre2)
- Síndrome de Fisher: tríade de ataxia, arreflexia e oftalmoplegia externa. Anticorpo anti-GQ1b positivo em mais de 80%, dissociação proteína-célula no líquido cefalorraquidiano é característica
- Síndrome de Wolfram (DIDMOAD): diabetes mellitus de início juvenil + atrofia óptica + diabetes insípido + surdez. Mutação no gene WFS1
- ADOA (Atrofia Óptica Autossômica Dominante): início na idade escolar. Mutação no gene OPA1, discromatopsia adquirida do tipo tritanopia
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”Atualmente, não há tratamento curativo estabelecido. O tratamento é centrado no alívio dos sintomas e na prevenção de crises.
Tratamento sintomático
Seção intitulada “Tratamento sintomático”- Fisioterapia (FT): Reabilitação para ataxia e fraqueza muscular
- Terapia ocupacional (TO): Manutenção e melhora das atividades de vida diária
- Fonoaudiologia (FO): Abordagem para disartria e disfagia
- Baixa visão e perda auditiva: Manejo médico padrão (aparelhos auditivos, auxílios para baixa visão, etc.)
Prevenção de crises e manejo da febre
Seção intitulada “Prevenção de crises e manejo da febre”- Manejo agressivo da febre: Há relatos de casos em que a administração regular de antitérmicos e ingestão adequada de líquidos evitaram a regressão do desenvolvimento2)
- Acetazolamida: Inibidor da anidrase carbônica. Sugere-se que, ao induzir acidose metabólica, reduz o extravasamento iônico e normaliza a excitabilidade neuronal. No entanto, os efeitos em relatos de casos são limitados
- Flunarizina: Tem histórico de uso na AHC e também pode ser usada no manejo da CAPOS
- Topiramato · Dieta cetogênica: uso relatado em alguns casos
- Oxcarbazepina: esperava-se ação no mecanismo da bomba Na⁺/K⁺-ATPase, mas a eficácia não foi confirmada e houve casos em que foi descontinuada2)
Q
Que medidas devem ser tomadas durante a febre?
A
Há relatos de casos em que a administração regular de antitérmicos e a ingestão adequada de líquidos contribuíram para evitar a regressão do desenvolvimento2). Recomenda-se detectar precocemente a febre e manejá-la ativamente. Consulte o médico responsável para orientações detalhadas.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado da doença
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado da doença”O gene ATP1A3 codifica a subunidade α3 da bomba Na⁺/K⁺-ATPase. Esta bomba transporta 3 moléculas de Na⁺ para fora da célula e 2 moléculas de K⁺ para dentro, mantendo o gradiente eletroquímico da membrana celular. 1)
A expressão da subunidade α3 é restrita a neurônios (especialmente neurônios GABAérgicos). Ela está concentrada nos gânglios da base (estriado, globo pálido, núcleo subtalâmico, substância negra), formando circuitos neurais importantes para o controle motor fino. Mutações no ATP1A3 causam disfunção do polipeptídeo α3, distorcendo o gradiente eletroquímico e levando a excitabilidade neuronal anormal. 1)
Uma mutação específica da síndrome CAPOS é conhecida: c.2452G>A (p.Glu818Lys). Por outro lado, mutações no resíduo 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) causam RECA/FIPWE, não CAPOS, e um ponto importante de diferenciação é que não apresentam perda auditiva, atrofia óptica e pés cavos característicos da CAPOS. 1)
A correspondência entre mutações no ATP1A3 e fenótipos é mostrada abaixo.
| Mutação | Fenótipo | Sintomas característicos |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Atrofia óptica, perda auditiva, pé cavo presentes |
| p.Arg756His (34 casos) | RECA/FIPWE | Sem atrofia óptica, perda auditiva ou pé cavo1) |
| p.Arg756Cys (20 casos) | RECA/FIPWE | Atrofia óptica, perda auditiva, sem pé cavo1) |
| p.Arg756Leu (3 casos) | RECA/FIPWE | Atrofia óptica, perda auditiva, sem pé cavo1) |
Em relação à patologia da atrofia óptica, sugere-se que mecanismos de morte de células ganglionares da retina semelhantes aos da ADOA (disfunção mitocondrial por mutação no gene OPA1) e da síndrome de Wolfram (disfunção do retículo endoplasmático por mutação no gene WFS1) também possam estar envolvidos na síndrome CAPOS.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)”Expansão do espectro fenotípico do ATP1A3
Seção intitulada “Expansão do espectro fenotípico do ATP1A3”Além de AHC, RDP e CAPOS, RECA/FIPWE foram recentemente propostos, e a correlação genótipo-fenótipo do espectro de doenças do ATP1A3 está sendo refinada. 1)2)
Biela et al. (2021) realizaram uma revisão da literatura de 57 casos com mutações no resíduo 756 (p.Arg756His 34 casos, p.Arg756Cys 20 casos, p.Arg756Leu 3 casos)1). Na análise detalhada de 35 casos, os sintomas durante as crises incluíram hipotonia grave (30/35, 85,7%), ataxia (28/35, 80,0%), disartria (26/35, 74,3%), alteração da consciência (22/35, 62,9%), distonia (21/35, 60,0%), disfagia (18/35, 51,4%), movimentos coreicos (9/35, 25,7%) e sintomas oculomotores (8/35, 22,9%). A idade da primeira crise variou de 8 meses a 10 anos (mediana de 1,9 anos), e 19/35 casos (54,3%) tiveram a primeira crise antes dos 2 anos de idade.
Diferenças clínicas entre fenótipos
Seção intitulada “Diferenças clínicas entre fenótipos”Na comparação entre os grupos p.Arg756His e p.Arg756Cys, houve diferença na frequência de alteração da consciência (47,4% vs 76,9%). No grupo p.Arg756Cys, a frequência de atraso no desenvolvimento cognitivo foi maior.1)
Prognóstico a longo prazo e acompanhamento por imagem cerebral
Seção intitulada “Prognóstico a longo prazo e acompanhamento por imagem cerebral”Como a atrofia cerebelar pode aparecer tardiamente, recomenda-se acompanhamento prolongado com ressonância magnética cerebral. 1) Foi relatado que, após a infância, geralmente não se observa progressão da doença. Atualmente, não existe tratamento preventivo para evitar episódios de crise e piora do desfecho neurológico. 1)
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
- Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
- Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.