سندرم CAPOS

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم CAPOS یک بیماری نادر اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژن ATP1A3 است.
با پنج علامت اصلی تعریف می‌شود: آتاکسی مخچه‌ای، فقدان رفلکس، پای گود، آتروفی عصب بینایی و کاهش شنوایی حسی-عصبی.
تب به عنوان عامل محرک باعث حملات حاد می‌شود که منجر به اختلال راه رفتن، ضعف عضلانی و کاهش سطح هوشیاری می‌گردد.
پس از حمله ممکن است عوارض عصبی باقی بماند و با تکرار حملات، وضعیت بدتر شود.
درمان قطعی هنوز مشخص نشده است و مدیریت بیماری بر درمان علامتی و اجتناب از عوامل محرک تب متمرکز است.
این یک بیماری فوق نادر است که تعداد بیماران آن کمتر از ۱۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود.
تشخیص افتراقی از بیماری‌های مشابه ناشی از جهش‌های دیگر ژن ATP1A3 (مانند RECA/FIPWE) اهمیت دارد.

1. سندرم CAPOS چیست

سندرم CAPOS یک بیماری عصبی نادر است که نام آن از حروف اول پنج علامت اصلی گرفته شده است.

C: آتاکسی مخچه‌ای (Cerebellar ataxia)
A: فقدان رفلکس (Areflexia)
P: پای گود (Pes cavus)
O: آتروفی بینایی (Optic atrophy)
S: کاهش شنوایی حسی-عصبی (Sensorineural hearing loss)

این سندرم اولین بار در سال 1996 توسط Nicolaides و همکاران گزارش شد. در سه عضو از یک خانواده، آتاکسی مخچه‌ای زودرس، آتروفی پیشرونده بینایی، فقدان رفلکس و بدشکلی پای گود مشاهده شد و به عنوان یک سندرم مستقل توصیف گردید. تعداد بیماران در جهان کمتر از 1000 نفر تخمین زده می‌شود و تا سال 2020 تنها 33 مورد در مقالات انگلیسی زبان گزارش شده است. علائم ممکن است از دوران نوزادی ظاهر شوند.

ژن عامل این بیماری ATP1A3 (واقع در کروموزوم 19، ناحیه 19q13) است که زیرواحد α3 پمپ سدیم-پتاسیم ATPase را کد می‌کند. طیف بیماری‌های ناشی از جهش ATP1A3 شامل چهار فنوتیپ است: علاوه بر CAPOS، دیستونی-پارکینسونیسم با شروع حاد (RDP)، همی‌پلژی متناوب کودکان (AHC) و آنسفالوپاتی صرعی شدید نوزادی. ¹⁾

Q تعداد بیماران مبتلا به سندرم CAPOS چقدر است؟

تعداد بیماران در سراسر جهان کمتر از 1000 نفر تخمین زده می‌شود. تا سال 2020، تعداد موارد گزارش‌شده در مقالات انگلیسی 33 مورد بوده است که این بیماری را بسیار نادر می‌کند.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

حمله حاد با تب یا عفونت به عنوان عامل محرک رخ می‌دهد. علائم اصلی در هنگام حمله به شرح زیر است.

اختلال راه رفتن (آتاکسی) : از دست دادن هماهنگی حرکتی به دلیل التهاب مخچه
ضعف عضلانی : ضعف در اندام‌ها
دیس‌آرتری : مشکل در صحبت کردن و تلفظ نادرست کلمات
دیسفاژی (مشکل در بلع) : دشواری در بلعیدن
اختلال هوشیاری و تشنج : در موارد شدید ممکن است به کما منجر شود
کاهش بینایی : کاهش تدریجی ناشی از آتروفی عصب بینایی
کم‌شنوایی : به صورت کم‌شنوایی حسی-عصبی ظاهر می‌شود

یافته‌های بالینی (۵ علامت اصلی)

پنج علامت اصلی سندرم CAPOS در سه گروه عصبی، چشمی و گوش-پا طبقه‌بندی می‌شود.

دستگاه عصبی

آتاکسی مخچه‌ای (Cerebellar ataxia): از دست دادن هماهنگی حرکات عضلانی به دلیل التهاب مخچه. به صورت حملاتی ظاهر شده و بهبود نسبی نشان می‌دهد.

رفلکس غایب (Areflexia) : فقدان رفلکس‌های عمقی تاندون. ممکن است به صورت کاهش رفلکس (hyporeflexia) نیز ظاهر شود.

چشم

آتروفی عصب بینایی (Optic atrophy) : ناشی از مرگ آکسون‌های سلول‌های گانگلیونی شبکیه. باعث کاهش تدریجی بینایی می‌شود.

ناهنجاری حرکات چشم : نیستاگموس (nystagmus) یا استرابیسم (strabismus) ممکن است به صورت حملاتی ظاهر شوند.

گوش و پا

کم‌شنوایی حسی‌عصبی (Sensorineural hearing loss): کم‌شنوایی ناشی از آسیب به گوش داخلی یا عصب شنوایی.

پای گود (Pes cavus): تغییر شکل پا با قوس کف پایی غیرعادی بالا.

سایر یافته‌ها شامل افت فشار خون (hypotonia) یا دیستونی، میوکلونوس، کندی حرکت (bradykinesia)، رفتارهای اوتیستیک، ناتوانی ذهنی، بلوک هدایت قلبی و اختلال شناختی گزارش شده است.

Q هنگام بروز حمله، به چه علائمی باید توجه کرد؟

اگر در هنگام تب، آتاکسی حاد، ضعف عضلانی، دیسآرتری (اختلال تکلم) یا دیسفاژی (اختلال بلع) ظاهر شود، احتمال حمله وجود دارد. اگر اختلال هوشیاری یا تشنج نیز اضافه شود، نشانهٔ شدت بیماری است و باید فوراً به مرکز درمانی مراجعه کرد. برای جزئیات بیشتر به بخش «علائم ذهنی» مراجعه کنید.

3. علل و عوامل خطر

علت سندرم CAPOS جهش در ژن ATP1A3 واقع در کروموزوم 19 (19q13) است. این جهش باعث اختلال عملکرد پلیپپتید α3 پمپ سدیم-پتاسیم (Na⁺/K⁺-ATPase) شده و شیب الکتروشیمیایی غشای سلولی را مختل می‌کند.

الگوی وراثت اتوزومال غالب است و احتمال انتقال بیماری به فرزند فرد مبتلا ۵۰٪ است. همچنین ممکن است به صورت جهش جدید (de novo) رخ دهد، بنابراین سابقه خانوادگی برای تشخیص ضروری نیست. تشخیص قبل از تولد امکان‌پذیر است.

عوامل اصلی شروع بیماری به شرح زیر است:

تب ناشی از عفونت: مهم‌ترین عامل محرک
زایمان: مواردی از زایمان به عنوان عامل محرک گزارش شده است

زیرواحد α3 به طور متمرکز در نورون‌های GABAergic (هسته‌های قاعده‌ای: جسم مخطط، گلوبوس پالیدوس، هسته زیرتالاموس، جسم سیاه) بیان می‌شود و در مدار مهم کنترل حرکات ظریف نقش دارد.¹⁾

Q آیا ممکن است فرد بدون سابقه خانوادگی به سندرم CAPOS مبتلا شود؟

بله، ممکن است. سندرم CAPOS می‌تواند در نتیجه جهش de novo (جهش جدید و پراکنده) ایجاد شود، بنابراین عدم وجود سابقه خانوادگی تشخیص را رد نمی‌کند. اگرچه این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد، موارد پراکنده نیز گزارش شده است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص سندرم CAPOS بر اساس ترکیبی از تشخیص بالینی بر اساس علائم بالینی پنجگانه (CAPOS) و تشخیص ژنتیکی با شناسایی جهش در ژن ATP1A3 انجام می‌شود.

آزمایش‌های اصلی

تشخیص ژنتیکی: شناسایی جهش ATP1A3 با استفاده از توالی‌یابی کامل اگزوم (WES) و غیره²⁾
MRI مغز: معمولاً طبیعی است، اما در 4 مورد از 35 مورد (11.4%) آتروفی مخچه، هیپوپلازی جسم پینه‌ای و هیپوپلازی کمیسور قدامی مشاهده شده است¹⁾
بررسی مایع مغزی-نخاعی و غربالگری متابولیک: معمولاً طبیعی است. برای رد سایر بیماری‌ها استفاده می‌شود
الکتروانسفالوگرافی (EEG): معمولاً طبیعی است²⁾

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی در طیف بیماری‌های مرتبط با ATP1A3 و همچنین افتراق از سایر بیماری‌ها اهمیت دارد.

تشخیص افتراقی چهار فنوتیپ مرتبط با ATP1A3 در زیر ارائه شده است.

بیماری	ویژگی‌های اصلی	علائم اختصاصی CAPOS
CAPOS	تب ناشی از تحریک، آتاکسی، آتروفی عصب بینایی، کاهش شنوایی، پای گود	وجود دارد (آتروفی عصب بینایی، کاهش شنوایی، پای گود)
RECA/FIPWE (جهش 756 باقی‌مانده)	تب ناشی از تحریک، آتاکسی، هیپوتونی	ندارد¹⁾
AHC	حمله همی‌پلژی، بهبود با خواب، دیستونی	بدون ²⁾
RDP	دیستونی همراه با پارکینسونیسم، پایدار	بدون ²⁾

سایر بیماری‌های افتراقی عبارتند از:

آنسفالیت عفونی: نیاز به افتراق از علائم عصبی حاد هنگام تب وجود دارد²⁾
سندرم فیشر: سه‌گانه آتاکسی، فقدان رفلکس تاندونی و فلج عضلات خارج چشمی. آنتی‌بادی ضد GQ1b در بیش از 80% موارد مثبت، و تفکیک سلول-پروتئین در مایع مغزی-نخاعی مشخصه است
سندرم ولفرام (DIDMOAD): دیابت جوانی + آتروفی عصب بینایی + دیابت بی‌مزه + کاهش شنوایی. جهش در ژن WFS1
ADOA (آتروفی بینایی اتوزومال غالب): شروع در سن مدرسه. جهش ژن OPA1، کوررنگی اکتسابی نوع سوم

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان قطعی وجود ندارد. محور درمان، درمان علامتی و پیشگیری از حملات است.

درمان علامتی

فیزیوتراپی (PT): توانبخشی برای آتاکسی و ضعف عضلانی
کاردرمانی (OT): حفظ و بهبود فعالیت‌های روزمره زندگی
گفتاردرمانی (ST): مدیریت اختلالات تلفظ و بلع
کاهش بینایی و کم‌شنوایی: مدیریت پزشکی استاندارد (سمعک، وسایل کمک‌بینایی و غیره)

پیشگیری از تشنج و مدیریت تب

مدیریت فعال تب: گزارش‌هایی از موارد وجود دارد که با تجویز منظم داروهای ضدتب و مصرف کافی مایعات، از پسرفت رشدی جلوگیری شده است²⁾
استازولامید (acetazolamide): یک مهارکننده آنزیم کربنیک انیدراز است. با ایجاد اسیدوز متابولیک، نشت یونی را کاهش داده و ممکن است تحریک‌پذیری نورون‌ها را نرمال کند. با این حال، اثر آن در گزارش‌های موردی محدود بوده است
فلوناریزین (flunarizine): در AHC سابقه استفاده دارد و گاهی در مدیریت CAPOS نیز به کار می‌رود
توپیرامات و رژیم کتوژنیک: استفاده از آنها در برخی موارد گزارش شده است
اکسکاربازپین: انتظار می‌رفت که بر روی پمپ Na⁺/K⁺-ATPase اثر بگذارد، اما اثربخشی تأیید نشد و در برخی موارد قطع شد²⁾

Q در هنگام تب چه اقداماتی باید انجام داد؟

گزارش مواردی وجود دارد که مصرف منظم داروی تب‌بر و دریافت مایعات کافی به جلوگیری از پسرفت رشدی کمک کرده است²⁾. تشخیص زودهنگام تب و مدیریت فعال آن توصیه می‌شود. برای جزئیات بیشتر با پزشک معالج مشورت کنید.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بیماری

ژن ATP1A3 زیرواحد α3 پمپ Na⁺/K⁺-ATPase را کد می‌کند. این پمپ سه مولکول Na⁺ را به خارج سلول و دو مولکول K⁺ را به داخل سلول منتقل کرده و گرادیان الکتروشیمیایی غشای سلولی را حفظ می‌کند. ¹⁾

بیان زیرواحد α3 محدود به نورون‌ها (به‌ویژه نورون‌های GABAergic) است. این زیرواحد به طور متمرکز در عقده‌های قاعده‌ای (جسم مخطط، گلوبوس پالیدوس، هسته سابتالامیک، ماده سیاه) بیان می‌شود و مدار عصبی مهمی برای کنترل حرکات ظریف تشکیل می‌دهد. جهش ATP1A3 باعث اختلال عملکرد پلی‌پپتید α3 شده، گرادیان الکتروشیمیایی را مخدوش و تحریک‌پذیری نورون‌ها را غیرطبیعی می‌کند. ¹⁾

جهش اختصاصی سندرم CAPOS، c.2452G>A (p.Glu818Lys) شناخته شده است. در مقابل، جهش باقی‌مانده ۷۵۶ (p.Arg756His/Cys/Leu) باعث RECA/FIPWE می‌شود نه CAPOS، و نکته افتراقی مهم این است که علائم اختصاصی CAPOS مانند کاهش شنوایی، آتروفی بینایی و پای گود را نشان نمی‌دهد. ¹⁾

مطابقت جهش ATP1A3 با فنوتیپ در زیر نشان داده شده است.

جهش	فنوتیپ	علائم مشخصه
p.Glu818Lys	CAPOS	آتروفی عصب بینایی، کم‌شنوایی، پای چکشی وجود دارد
p.Arg756His (34 مورد)	RECA/FIPWE	آتروفی عصب بینایی، کم‌شنوایی، پای چکشی وجود ندارد¹⁾
p.Arg756Cys (20 مورد)	RECA/FIPWE	آتروفی عصب بینایی، کم‌شنوایی، بدون پای گود ¹⁾
p.Arg756Leu (3 مورد)	RECA/FIPWE	آتروفی عصب بینایی، کم‌شنوایی، بدون پای گود ¹⁾

در مورد پاتوفیزیولوژی آتروفی عصب بینایی، مکانیسم مرگ سلول‌های گانگلیونی شبکیه مشابه با ADOA (اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از جهش ژن OPA1) و سندرم Wolfram (اختلال عملکرد شبکه آندوپلاسمی ناشی از جهش ژن WFS1) نیز احتمالاً در سندرم CAPOS نقش دارد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

گسترش طیف فنوتیپی ATP1A3

علاوه بر AHC، RDP و CAPOS، RECA/FIPWE نیز به‌تازگی مطرح شده‌اند و همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ در طیف بیماری ATP1A3 در حال دقیق‌تر شدن است. ¹⁾²⁾

Biela و همکاران (2021) یک مرور ادبیات روی 57 مورد جهش در باقیمانده 756 (34 مورد p.Arg756His، 20 مورد p.Arg756Cys، 3 مورد p.Arg756Leu) انجام دادند¹⁾. در تحلیل دقیق 35 مورد، علائم حین حمله شامل هیپوتونی شدید (30/35، 85.7%)، آتاکسی (28/35، 80.0%)، دیسآرتری (26/35، 74.3%)، اختلال هوشیاری (22/35، 62.9%)، دیستونی (21/35، 60.0%)، دیسفاژی (18/35، 51.4%)، حرکات کورئیک (9/35، 25.7%) و علائم حرکتی چشم (8/35، 22.9%) گزارش شد. سن اولین حمله از 8 ماه تا 10 سال (میانه 1.9 سال) بود و 19/35 مورد (54.3%) قبل از 2 سالگی حمله داشتند.

تفاوت‌های بالینی بین فنوتیپ‌ها

در مقایسه گروه p.Arg756His و p.Arg756Cys، تفاوت در فراوانی اختلال هوشیاری مشاهده شد (47.4% در مقابل 76.9%). در گروه p.Arg756Cys، فراوانی تأخیر رشد شناختی بیشتر بود.¹⁾

پیگیری بلندمدت و تصویربرداری مغزی

از آنجایی که آتروفی مخچه ممکن است با تأخیر ظاهر شود، پیگیری طولانی‌مدت با MRI مغز توصیه می‌شود.¹⁾ گزارش شده است که پس از دوران کودکی معمولاً پیشرفت بیماری مشاهده نمی‌شود. در حال حاضر هیچ درمان پیشگیرانه‌ای برای جلوگیری از اپیزودهای تشنج و بدتر شدن پیامدهای عصبی وجود ندارد.¹⁾

8. منابع

Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.