El síndrome CAPOS es una enfermedad neurológica rara que toma su nombre de las iniciales de los siguientes cinco signos principales.
Fue reportado por primera vez por Nicolaides et al. en 1996. Tres miembros de una familia presentaron ataxia cerebelosa de inicio temprano, atrofia óptica progresiva, arreflexia y deformidad en pie cavo, y se describió como un síndrome independiente. Se estima que el número de pacientes en todo el mundo es inferior a 1000, y hasta 2020, solo se han reportado 33 casos en la literatura en inglés. Los síntomas pueden aparecer desde la infancia.
El gen causante es ATP1A3 (cromosoma 19, 19q13), que codifica la subunidad α3 de la Na⁺/K⁺-ATPasa. El espectro de enfermedades debidas a mutaciones de ATP1A3 incluye, además de CAPOS, cuatro fenotipos: distonía-parkinsonismo de inicio rápido (RDP), hemiplejia alternante de la infancia (AHC) y encefalopatía epiléptica infantil grave. 1)
Se estima que el número de pacientes en todo el mundo es inferior a 1,000. Hasta 2020, solo se han reportado 33 casos en la literatura en inglés, lo que lo convierte en una enfermedad extremadamente rara.
Los ataques agudos son desencadenados por fiebre o infección. Los síntomas principales durante un ataque son los siguientes:
Los cinco signos principales del síndrome CAPOS se clasifican en tres grupos: sistema nervioso, ojos y oídos/pies.
Sistema nervioso
Ataxia cerebelosa: Pérdida de coordinación de los movimientos musculares debido a la inflamación del cerebelo. Aparece de forma paroxística y muestra recuperación parcial.
Arreflexia: Pérdida de los reflejos tendinosos profundos. También puede aparecer como hiporreflexia.
Ojos
Atrofia óptica: Causada por la muerte de los axones de las células ganglionares de la retina. Provoca pérdida progresiva de la visión.
Anomalías del movimiento ocular: Pueden aparecer nistagmo o estrabismo de forma paroxística.
Oídos y pies
Hipoacusia neurosensorial: Pérdida auditiva debida a daño en el oído interno o el nervio auditivo.
Pie cavo: Deformidad del pie con un arco anormalmente alto.
Otros hallazgos incluyen hipotonía o distonía, mioclonías, bradicinesia, comportamiento autista, discapacidad intelectual, bloqueo de la conducción cardíaca y disfunción cognitiva.
Si durante la fiebre aparecen ataxia aguda, debilidad muscular, disartria o disfagia, puede tratarse de un ataque. Si se añaden alteración de la conciencia o convulsiones, es un caso grave y se necesita atención médica inmediata. Para más detalles, consulte la sección “Síntomas subjetivos”.
El síndrome CAPOS es causado por mutaciones en el gen ATP1A3 en el cromosoma 19 (19q13). Esta mutación provoca disfunción del polipéptido α3 de la Na⁺/K⁺-ATPasa, distorsionando el gradiente electroquímico a través de la membrana celular.
El patrón de herencia es autosómico dominante, con un 50% de probabilidad de que un hijo herede la enfermedad de un progenitor afectado. Sin embargo, también puede ocurrir como una mutación de novo (mutación esporádica nueva), por lo que los antecedentes familiares no son esenciales para el diagnóstico. Es posible el diagnóstico prenatal.
Los principales desencadenantes de la aparición son los siguientes:
La subunidad α3 se expresa de forma concentrada en las neuronas GABAérgicas (ganglios basales: estriado, globo pálido, núcleo subtalámico, sustancia negra) y participa en circuitos importantes para el control motor fino. 1)
Es posible. El síndrome CAPOS puede ocurrir como una mutación de novo (nueva mutación esporádica), por lo que no se puede descartar el diagnóstico incluso sin antecedentes familiares. Aunque es un trastorno autosómico dominante, se han reportado casos esporádicos.
El diagnóstico del síndrome CAPOS se basa en una combinación del diagnóstico clínico mediante los cinco signos principales (CAPOS) y el diagnóstico genético mediante la identificación de mutaciones en el gen ATP1A3.
Es importante diferenciar dentro del espectro de enfermedades relacionadas con ATP1A3 y de otras enfermedades.
El diagnóstico diferencial de los cuatro fenotipos relacionados con ATP1A3 se muestra a continuación.
| Enfermedad | Características principales | Signos específicos de CAPOS |
|---|---|---|
| CAPOS | Ataxia inducida por fiebre, atrofia óptica, pérdida auditiva, pie cavo | Presente (atrofia óptica, pérdida auditiva, pie cavo) |
| RECA/FIPWE (variante de 756 residuos) | Ataxia e hipotonía inducidas por fiebre | Ninguno1) |
| AHC | Ataques hemipléjicos, mejoría con el sueño, distonía | Ninguno2) |
| RDP | Distonía + parkinsonismo, persistente | Ninguno2) |
Otros diagnósticos diferenciales incluyen los siguientes:
Actualmente no existe un tratamiento curativo establecido. El tratamiento se centra en la terapia sintomática y la prevención de ataques.
Existen informes de casos en los que la administración regular de antipiréticos y la ingesta adecuada de líquidos contribuyeron a evitar la regresión del desarrollo 2). Se recomienda la detección temprana y el manejo activo de la fiebre. Consulte a su médico de cabecera para un manejo detallado.
El gen ATP1A3 codifica la subunidad α3 de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa. Esta bomba transporta 3 iones Na⁺ al exterior de la célula y 2 iones K⁺ al interior, manteniendo el gradiente electroquímico de la membrana celular. 1)
La expresión de la subunidad α3 se limita a las neuronas, especialmente las neuronas GABAérgicas. Se concentra en los ganglios basales (estriado, globo pálido, núcleo subtalámico, sustancia negra), formando circuitos neuronales importantes para el control motor fino. Cuando las mutaciones de ATP1A3 causan disfunción del polipéptido α3, el gradiente electroquímico se distorsiona, lo que lleva a una excitabilidad neuronal anormal. 1)
Se conoce una mutación específica para el síndrome CAPOS: c.2452G>A (p.Glu818Lys). En contraste, la mutación del residuo 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) causa RECA/FIPWE en lugar de CAPOS, y el punto de diferenciación importante es que no presenta la pérdida auditiva, atrofia óptica y pie cavo característicos de CAPOS. 1)
La correspondencia entre las mutaciones de ATP1A3 y los fenotipos se muestra a continuación.
| Mutación | Fenotipo | Síntomas característicos |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Atrofia óptica, pérdida auditiva, pie cavo presentes |
| p.Arg756His (34 casos) | RECA/FIPWE | Atrofia óptica, pérdida auditiva, sin pie cavo1) |
| p.Arg756Cys (20 casos) | RECA/FIPWE | Atrofia óptica, pérdida auditiva, sin pie cavo1) |
| p.Arg756Leu (3 casos) | RECA/FIPWE | Atrofia óptica, pérdida auditiva, sin pie cavo1) |
En cuanto a la patología de la atrofia óptica, se ha sugerido que mecanismos de muerte de células ganglionares de la retina similares a los de la ADOA (disfunción mitocondrial por mutación del gen OPA1) y el síndrome de Wolfram (disfunción del retículo endoplásmico por mutación del gen WFS1) también podrían estar implicados en el síndrome CAPOS.
Además de AHC, RDP y CAPOS, se han propuesto recientemente RECA/FIPWE, y se está refinando la correlación genotipo-fenotipo del espectro de enfermedades ATP1A3. 1)2)
Biela et al. (2021) realizaron una revisión bibliográfica de 57 casos con mutaciones en el residuo 756 (34 casos de p.Arg756His, 20 casos de p.Arg756Cys, 3 casos de p.Arg756Leu) 1). El análisis detallado de 35 casos reportó síntomas ictales que incluyen hipotonía grave (30/35, 85.7%), ataxia (28/35, 80.0%), disartria (26/35, 74.3%), alteración de la conciencia (22/35, 62.9%), distonía (21/35, 60.0%), disfagia (18/35, 51.4%), movimientos coreiformes (9/35, 25.7%) y síntomas oculomotores (8/35, 22.9%). La edad del primer ataque osciló entre 8 meses y 10 años (mediana 1.9 años), y 19/35 casos (54.3%) tuvieron su primer ataque antes de los 2 años.
La comparación entre el grupo p.Arg756His y el grupo p.Arg756Cys mostró una diferencia en la frecuencia de alteración de la conciencia (47.4% vs 76.9%). El grupo p.Arg756Cys presentó una mayor frecuencia de retraso en el desarrollo cognitivo. 1)
Dado que la atrofia cerebelosa puede aparecer tardíamente, se recomienda un seguimiento a largo plazo con resonancia magnética cerebral. 1) Se ha informado que la progresión de la enfermedad generalmente no se observa después de la infancia. Actualmente no existe un tratamiento preventivo para evitar los episodios convulsivos y el empeoramiento de los resultados neurológicos. 1)
