La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es un término general para la neuropatía motora y sensitiva hereditaria (HMSN). Es un grupo de trastornos genéticamente heterogéneos causados por mutaciones en genes que codifican proteínas que mantienen la vaina de mielina y los axones de los nervios periféricos.
Es la enfermedad neuromuscular hereditaria más frecuente, con una prevalencia estimada de aproximadamente 1 de cada 2.500 4). Se estima que afecta a 126.000 personas en Estados Unidos y a unos 2,6 millones de personas en todo el mundo.
La clasificación se basa en los hallazgos electrofisiológicos y los hallazgos de la biopsia nerviosa.
Aproximadamente la mitad de los casos de CMT son CMT1A, causados por la sobreexpresión de PMP22 debido a una duplicación parcial del cromosoma 17p11.2.
La CMT es básicamente una enfermedad hereditaria y sigue patrones de herencia autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X. Sin embargo, se han reportado casos esporádicos debidos a mutaciones de novo en TRPV4, MORC2, CADM3, etc. 1,5,6), y puede desarrollarse incluso sin antecedentes familiares.
La CMT progresa lentamente y generalmente comienza con síntomas en los pies.
Aunque la CMT es una enfermedad del nervio periférico, puede acompañarse de hallazgos oftálmicos.
Según el genotipo, pueden presentarse hallazgos sistémicos específicos.
En la CMT2A (mutación MFN2), la atrofia óptica aparece en el 9–20% de los pacientes, causando pérdida visual lentamente progresiva y anomalías en la visión cromática 2). Además, pueden ocurrir trastornos del movimiento ocular, anomalías pupilares y cambios retinianos. La CMT2C también se asocia con pérdida auditiva (29%) 1). Dado que los síntomas oculares pueden ser la manifestación inicial de la CMT, se requiere precaución.
La CMT es causada por mutaciones en genes que mantienen la función nerviosa periférica, y actualmente se sabe que más de 80 genes están implicados. Aproximadamente el 90% de los individuos confirmados mediante pruebas moleculares dirigidas tienen mutaciones en PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 o GJB1.
La correspondencia entre los principales genes causantes y los subtipos se muestra a continuación.
| Gen | Subtipo | Patrón de herencia |
|---|---|---|
| PMP22 (duplicación 17p11.2) | CMT1A (aproximadamente el 50% de todos los CMT) | Autosómico dominante |
| MFN2 | CMT2A2 (más frecuente entre CMT2) | Autosómico dominante |
| GJB1 | CMT1X | Ligado al X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Autosómico dominante |
| SORD | CMT2・dHMN | Autosómico recesivo |
Primero, se realiza una prueba de velocidad de conducción nerviosa para distinguir entre el tipo desmielinizante y el axonal, seguida de una prueba molecular dirigida (prueba genética). En aproximadamente el 90% de los casos, la mutación causante se identifica mediante la prueba de PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 y GJB1. Con los avances en la secuenciación de próxima generación (NGS) y la secuenciación del exoma completo (WES), se siguen descubriendo nuevos genes causantes como SORD, CADM3 y NEFL4,5,8).
El diagnóstico de CMT se realiza de forma escalonada.
Actualmente, no existe una terapia farmacológica modificadora de la enfermedad para la CMT. El tratamiento se centra en la terapia sintomática y de apoyo, y es importante un enfoque multidisciplinario.
Dado que no se han establecido las mejores prácticas, se requiere un manejo individualizado según los síntomas y la progresión de la enfermedad de cada paciente.
Actualmente no existen fármacos modificadores de la enfermedad, y el tratamiento se centra en cuidados sintomáticos y de apoyo. El enfoque estándar es un abordaje multidisciplinario que combina rehabilitación, terapia ortopédica y corrección quirúrgica. Los ensayos controlados aleatorizados de ácido ascórbico (vitamina C) no mostraron un beneficio significativo. La investigación sobre posibles tratamientos, como los inhibidores de la aldosa reductasa para mutaciones SOLD, está en curso; consulte la sección sobre “Últimas investigaciones y perspectivas futuras”.
Los mecanismos fisiopatológicos de la CMT varían mucho según el genotipo.
Los defectos en la producción y mantenimiento de la mielina periférica provocan una reducción de la velocidad de conducción nerviosa. La patología básica es una estructura anormal de la mielina debida a la sobreexpresión de PMP22 (CMT1A) o mutaciones de MPZ (CMT1B).
Disfunción mitocondrial
Mutación MFN2 (CMT2A2): La anormalidad de la mitofusina 2 en la membrana externa mitocondrial altera la fusión mitocondrial.
Hallazgos de autopsia: Las mitocondrias en los nervios periféricos y el nervio óptico muestran agregación anormal y redondeamiento 2).
Patrón de degeneración sistémica: Las vías más largas muestran una degeneración más severa, con una inversión del “gradiente proximal-distal” desde la periferia hacia la región proximal2).
Anomalías de los canales iónicos
Mutación TRPV4 (CMT2C): Mutación de ganancia de función en un canal catiónico no selectivo permeable a Ca²⁺.
Mecanismo: Aumento de la actividad del canal de Ca²⁺ y pérdida de unión a PI(4,5)P2 → sobrecarga de Ca²⁺ → alteración del transporte mitocondrial axonal y degeneración axonal1). Las mutaciones neuropáticas alteran la unión a RhoA e inhiben el crecimiento de neuritas1).
Interacción axón-glía
Mutación CADM3: La unión de CADM3 axonal a CADM4 de las células de Schwann media la adhesión principal axón-glía.
Mutación Tyr172Cys: Genera un nuevo enlace disulfuro y altera la estructura proteica. La proteína mutante se retiene en el retículo endoplásmico, reduciendo la expresión en la superficie celular5).
La pérdida de función de la sorbitol deshidrogenasa provoca acumulación de sorbitol. En un modelo de ratón diabético, la acumulación de sorbitol en el nervio ciático induce neuropatía4). En algunos casos, la biopsia muscular revela inclusiones positivas para desmina (sugerentes de miopatía por proteína excedente), y el espectro fenotípico se extiende a la miopatía7).
MORC2 codifica una ATPasa dependiente de ADN involucrada en silenciamiento epigenético, remodelación de cromatina, reparación de ADN y regulación transcripcional. Algunas mutaciones causan lesiones similares al síndrome de Leigh en la RMN, pero la función mitocondrial en sangre periférica es normal, indicando un mecanismo distinto al de la enfermedad mitocondrial6).
La cadena ligera del neurofilamento es esencial para la estabilidad estructural y el mantenimiento del diámetro del axón. Las mutaciones dominantes causan una ganancia de función que altera el ensamblaje del neurofilamento y el transporte de orgánulos intracelulares, mientras que las mutaciones recesivas causan una pérdida de función que resulta en la ausencia de la red de NF 8).
Hayashi et al. (2023) informaron en autopsias de dos casos con la mutación MFN2 p.Arg364Trp: atrofia marcada del nervio óptico y pérdida de fibras mielinizadas, pérdida neuronal severa en el cuerpo geniculado lateral y pérdida moderada de neuronas grandes en la capa IV de la corteza visual primaria 2). Se demostró degeneración sistemática de toda la vía visual, no solo de los nervios periféricos.
Rebelo y colaboradores (2021) informaron que las mutaciones en el gen CADM3 causan CMT2 atípica con predominio en miembros superiores 5). Demostraron un nuevo mecanismo patológico de alteración de la adhesión axón-glía a través de la interacción entre CADM3 axonal y CADM4 de las células de Schwann, señalando que esta vía podría servir como base para nuevas estrategias terapéuticas.
Della Marina et al. (2024) informaron por primera vez que un mosaicismo somático del 15% de la mutación NEFL causa síntomas neuromusculares 8). El hallazgo de que el mosaicismo somático puede conducir a una manifestación clínica proporciona implicaciones importantes para evaluar la significación patológica en el asesoramiento genético.
Los estudios de autopsia de CMT2A2 con mutación MFN2 han revelado degeneración del sistema nervioso central multisistémica, incluyendo la vía visual y el cordón posterior de la médula espinal, además de los nervios periféricos 2). Este hallazgo invita a reconsiderar la CMT como una enfermedad exclusivamente de nervios periféricos.
Se han investigado antagonistas de progesterona, factores neurotróficos, ácido ascórbico (vitamina C) y curcumina en modelos experimentales, pero los ensayos controlados aleatorizados de ácido ascórbico no han mostrado una eficacia significativa.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
