โรคชาร์โก-มารี-ทูธ (CMT) เป็นคำเรียกรวมของโรคปลายประสาทอักเสบจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดประสาทรับความรู้สึกและการเคลื่อนไหว (HMSN) เป็นกลุ่มโรคที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรม เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่สร้างโปรตีนไมอีลินและแอกซอนซึ่งรักษาการทำงานของเส้นประสาทส่วนปลาย
เป็นโรคทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด โดยมีความชุกประมาณ 1 ใน 2,500 คน4) คาดว่ามีผู้ป่วยประมาณ 126,000 คนในสหรัฐอเมริกา และประมาณ 2.6 ล้านคนทั่วโลก
การจำแนกประเภทขึ้นอยู่กับผลการตรวจทางไฟฟ้าสรีรวิทยาและการตรวจชิ้นเนื้อเส้นประสาท
ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย CMT เป็น CMT1A ซึ่งเกิดจากการแสดงออกมากเกินไปของ PMP22 เนื่องจากการซ้ำกันบางส่วนบนโครโมโซม 17p11.2
CMT โดยพื้นฐานแล้วเป็นโรคทางพันธุกรรม โดยมีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ ออโตโซมอลรีเซสซีฟ หรือแบบเชื่อมโยงกับโครโมโซม X อย่างไรก็ตาม มีรายงานผู้ป่วยประปรายเนื่องจากการกลายพันธุ์แบบเดอโนโว (การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่) ในยีน TRPV4, MORC2, CADM3 และอื่นๆ1,5,6) และสามารถเกิดโรคได้แม้ไม่มีประวัติครอบครัว
CMT ดำเนินไปอย่างช้าๆ โดยปกติอาการจะเริ่มจากเท้า
แม้ว่า CMT จะเป็นโรคของเส้นประสาทส่วนปลาย แต่อาจมีอาการแสดงทางจักษุวิทยาร่วมด้วย
จีโนไทป์บางชนิดอาจมีอาการแสดงทั่วร่างกายที่จำเพาะร่วมด้วย
ใน CMT2A (การกลายพันธุ์ของ MFN2) ฝ่อของเส้นประสาทตาเกิดขึ้นในผู้ป่วย 9–20% ทำให้การมองเห็นแย่ลงอย่างช้าๆ และความผิดปกติในการมองเห็นสี 2) นอกจากนี้ อาจเกิดความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของลูกตา ความผิดปกติของรูม่านตา และการเปลี่ยนแปลงของจอประสาทตา ใน CMT2C มักพบร่วมกับการสูญเสียการได้ยิน (29%) 1) อาการทางจักษุวิทยาอาจเป็นอาการเริ่มแรกของ CMT ดังนั้นจึงต้องระมัดระวัง
CMT เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่รักษาการทำงานของเส้นประสาทส่วนปลาย และปัจจุบันมียีนที่เกี่ยวข้องมากกว่า 80 ยีน ประมาณ 90% ของผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยโดยการตรวจระดับโมเลกุลมีการกลายพันธุ์ใน PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 และ GJB1
ความสัมพันธ์ระหว่างยีนที่เป็นสาเหตุหลักและชนิดย่อยแสดงไว้ด้านล่าง
| ยีน | ชนิดย่อย | รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม |
|---|---|---|
| PMP22 (การทำซ้ำ 17p11.2) | CMT1A (ประมาณ 50% ของ CMT ทั้งหมด) | ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น |
| MFN2 | CMT2A2 (พบบ่อยที่สุดใน CMT2) | ถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น |
| GJB1 | CMT1X | ถ่ายทอดทางโครโมโซม X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | autosomal dominant |
| SORD | CMT2·dHMN | ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลด้อย |
ขั้นแรก ทำการตรวจความเร็วการนำกระแสประสาทเพื่อแยกชนิดแบบทำลายปลอกไมอีลินและแบบแอกซอน จากนั้นทำการตรวจยีนแบบจำเพาะ ประมาณ 90% ของผู้ป่วยสามารถระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุได้โดยการตรวจ PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 และ GJB1 ด้วยความก้าวหน้าของการหาลำดับรุ่นใหม่ (NGS) และการหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES) การค้นพบยีนก่อโรคใหม่ เช่น SORD, CADM3 และ NEFL ยังคงดำเนินต่อไป4,5,8).
การวินิจฉัย CMT ดำเนินการเป็นขั้นตอน
ปัจจุบันยังไม่มียาที่ปรับเปลี่ยนโรค (disease-modifying drug therapy) สำหรับ CMT การรักษามุ่งเน้นไปที่การรักษาตามอาการและการประคับประคอง และแนวทางสหสาขาวิชาชีพมีความสำคัญ
เนื่องจากยังไม่มีแนวทางปฏิบัติที่ดีที่สุดที่กำหนดไว้ จึงจำเป็นต้องมีแนวทางเฉพาะบุคคลตามอาการและระยะการดำเนินโรคของผู้ป่วยแต่ละราย
ปัจจุบันยังไม่มียาที่ปรับเปลี่ยนโรค การรักษาจึงเน้นที่การบรรเทาอาการและการดูแลแบบประคับประคอง แนวทางสหสาขาวิชาชีพที่ผสมผสานการฟื้นฟูสมรรถภาพ การใช้อุปกรณ์ดาม และการผ่าตัดแก้ไขเป็นพื้นฐาน การทดลองแบบสุ่มของกรดแอสคอร์บิก (วิตามินซี) ไม่แสดงผลที่มีนัยสำคัญ การวิจัยเกี่ยวกับการรักษาที่เป็นไปได้กำลังดำเนินอยู่ เช่น ยายับยั้งอัลโดสรีดักเตสสำหรับการกลายพันธุ์ SOLD โปรดดูหัวข้อ การวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต
CMT มีกลไกพยาธิสรีรวิทยาที่แตกต่างกันอย่างมากตามจีโนไทป์
ความบกพร่องในการผลิตและรักษาปลอกไมอีลินส่วนปลายทำให้ความเร็วในการนำกระแสประสาทลดลง พยาธิสภาพพื้นฐานคือความผิดปกติของโครงสร้างไมอีลินจากการแสดงออกมากเกินไปของ PMP22 (CMT1A) หรือการกลายพันธุ์ของ MPZ (CMT1B)
ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย
การกลายพันธุ์ MFN2 (CMT2A2): ความผิดปกติของไมโทฟูซิน 2 ที่เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียชั้นนอกขัดขวางการรวมตัวของไมโทคอนเดรีย
ผลการชันสูตร: ไมโทคอนเดรียในเส้นประสาทส่วนปลายและเส้นประสาทตาจับกลุ่มกันผิดปกติและกลายเป็นทรงกลม2)
รูปแบบการเสื่อมของระบบ: ยิ่งเส้นทางยาวเท่าใด การเสื่อมก็ยิ่งรุนแรงมากขึ้น โดยมีรูปแบบ “ความชันใกล้-ไกล” ที่กลับกันจากส่วนปลายไปยังส่วนใกล้ 2).
ความผิดปกติของช่องไอออน
การกลายพันธุ์ TRPV4 (CMT2C): การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function ในช่องแคตไอออนที่ไม่จำเพาะซึ่งยอมให้ Ca²⁺ ผ่านได้
กลไก: การเพิ่มกิจกรรมของช่อง Ca²⁺ และการสูญเสียการจับกับ PI(4,5)P2 → ภาวะแคลเซียมเกิน → การขนส่งไมโตคอนเดรียในแอกซอนบกพร่องและการเสื่อมของแอกซอน 1) การกลายพันธุ์ของโรคเส้นประสาททำให้การจับกับ RhoA บกพร่องและยับยั้งการยื่นของนิวไรต์ 1).
ปฏิสัมพันธ์ระหว่างแอกซอนและเกลีย
การกลายพันธุ์ CADM3: การจับของ CADM3 บนแอกซอนกับ CADM4 บนเซลล์ชวานน์เป็นสื่อกลางในการยึดเกาะหลักระหว่างแอกซอนและเกลีย
การกลายพันธุ์ Tyr172Cys: สร้างพันธะไดซัลไฟด์ใหม่และเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีน โปรตีนกลายพันธุ์ค้างอยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม และการแสดงออกบนผิวเซลล์ลดลง5).
ซอร์บิทอลสะสมเนื่องจากการสูญเสียการทำงานของเอนไซม์ซอร์บิทอลดีไฮโดรจีเนส ในแบบจำลองหนูเบาหวาน การสะสมของซอร์บิทอลในเส้นประสาทไซอาติกทำให้เกิดโรคเส้นประสาท4) ในบางกรณี การตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อพบสารรวมที่ให้ผลบวกต่อเดสมิน (ลักษณะคล้ายโรคกล้ามเนื้อจากโปรตีนส่วนเกิน) และสเปกตรัมฟีโนไทป์ขยายไปถึงโรคกล้ามเนื้อ7).
MORC2 เข้ารหัส ATPase ที่ขึ้นกับดีเอ็นเอ และเกี่ยวข้องกับการ silencing ทางอีพีเจเนติกส์ การปรับโครงสร้างโครมาติน การซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการควบคุมการถอดรหัส ในการกลายพันธุ์บางชนิด MRI แสดงรอยโรคคล้ายกลุ่มอาการ Leigh แต่การทำงานของไมโทคอนเดรียในเลือดส่วนปลายเป็นปกติ บ่งชี้กลไกที่แตกต่างจากโรคไมโทคอนเดรีย6).
สายเบาของนิวโรฟิลาเมนต์จำเป็นต่อความเสถียรของโครงสร้างแอกซอนและการรักษาเส้นผ่านศูนย์กลาง การกลายพันธุ์แบบเด่น (gain-of-function) รบกวนการประกอบนิวโรฟิลาเมนต์และการขนส่งออร์แกเนลล์ภายในเซลล์ ส่วนการกลายพันธุ์แบบด้อย (loss-of-function) ทำให้ไม่มีเครือข่าย NF 8).
Hayashi และคณะ (2023) ในการชันสูตรสองกรณีที่มีการกลายพันธุ์ MFN2 p.Arg364Trp ยืนยันการฝ่อของเส้นประสาทตาอย่างชัดเจนและการสูญเสียเส้นใยที่มีไมอีลิน การสูญเสียเซลล์ประสาทอย่างรุนแรงใน lateral geniculate body และการสูญเสียเซลล์ประสาทขนาดใหญ่ปานกลางในชั้น IV ของ visual cortex ปฐมภูมิ 2) ซึ่งแสดงให้เห็นการเสื่อมของระบบทั้งหมดของวิถีการมองเห็น ไม่ใช่แค่เส้นประสาทส่วนปลาย
Rebelo และคณะ (2021) รายงานว่าการกลายพันธุ์ของยีน CADM3 ทำให้เกิด CMT2 ผิดปกติที่เด่นชัดที่แขนขาส่วนบน5) พวกเขาแสดงกลไกพยาธิสภาพใหม่ของการยึดเกาะระหว่างแอกซอนและเกลียที่บกพร่องผ่านปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CADM3 บนแอกซอนและ CADM4 บนเซลล์ชวานน์ และชี้ให้เห็นว่าเส้นทางนี้อาจเป็นพื้นฐานสำหรับกลยุทธ์การรักษาใหม่
Della Marina และคณะ (2024) รายงานครั้งแรกว่าโมเสกโซมาติก 15% ของการกลายพันธุ์ NEFL ทำให้เกิดอาการทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ 8) การค้นพบว่าแม้โมเสกโซมาติกก็สามารถแสดงอาการทางคลินิกได้ ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญในการประเมินความสำคัญทางพยาธิวิทยาในการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม
การศึกษาชันสูตรพลิกศพใน CMT2A2 จากการกลายพันธุ์ MFN2 เผยให้เห็นการเสื่อมของระบบประสาทส่วนกลางหลายระบบ ซึ่งไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับเส้นประสาทส่วนปลายเท่านั้น แต่ยังรวมถึงทางเดินการมองเห็นและสายหลังของไขสันหลัง 2) การค้นพบนี้กระตุ้นให้คิดทบทวนว่า CMT ไม่ใช่เพียงโรคเส้นประสาทส่วนปลายเท่านั้น
สารต้านโปรเจสเตอโรน ปัจจัยประสาทเลี้ยง กรดแอสคอร์บิก (วิตามินซี) และเคอร์คูมิน ได้รับการศึกษาในแบบจำลองการทดลอง แต่การทดลองแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุมของกรดแอสคอร์บิกไม่แสดงผลที่มีนัยสำคัญ
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
