La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est un terme générique désignant les neuropathies sensitivomotrices héréditaires (HMSN). Il s’agit d’un groupe de maladies génétiquement hétérogènes, causées par des mutations dans les gènes codant pour les protéines de la myéline et de l’axone qui maintiennent la fonction des nerfs périphériques.
La maladie de Charcot-Marie-Tooth est la maladie neuromusculaire héréditaire la plus fréquente, avec une prévalence estimée à environ 1/2 500 4). On estime qu’elle touche 126 000 personnes aux États-Unis et environ 2,6 millions dans le monde.
La classification repose sur les résultats électrophysiologiques et ceux de la biopsie nerveuse.
Environ la moitié des cas de CMT sont de type CMT1A, causé par une surexpression de PMP22 due à une duplication partielle du chromosome 17p11.2.
La CMT est fondamentalement une maladie génétique, avec des modes de transmission autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X. Cependant, des cas sporadiques dus à des mutations de novo (mutations nouvellement apparues) ont été rapportés pour TRPV4, MORC2, CADM3, etc. 1,5,6), et la maladie peut survenir même en l’absence d’antécédents familiaux.
La CMT progresse lentement et commence généralement par les pieds.
Bien que la CMT soit une maladie des nerfs périphériques, elle peut s’accompagner de signes ophtalmologiques.
Selon le génotype, des signes systémiques spécifiques peuvent être associés.
Dans la CMT2A (mutation MFN2), une atrophie optique apparaît chez 9 à 20 % des patients, entraînant une baisse progressive de l’acuité visuelle et des troubles de la vision des couleurs 2). D’autres manifestations peuvent inclure des troubles oculomoteurs, des anomalies pupillaires et des modifications rétiniennes. Dans la CMT2C, une surdité (29 %) est également associée 1). Les symptômes ophtalmologiques peuvent être la première manifestation de la CMT, d’où la nécessité d’une attention particulière.
La CMT est causée par des mutations de gènes qui maintiennent la fonction des nerfs périphériques, et plus de 80 gènes seraient impliqués. Environ 90 % des individus diagnostiqués par test moléculaire ciblé présentent des mutations dans PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 ou GJB1.
La correspondance entre les principaux gènes responsables et les sous-types est présentée ci-dessous.
| Gène | Sous-type | Mode de transmission |
|---|---|---|
| PMP22 (duplication 17p11.2) | CMT1A (environ 50% de tous les CMT) | Autosomique dominant |
| MFN2 | CMT2A2 (le plus fréquent des CMT2) | Autosomique dominant |
| GJB1 | CMT1X | Lié à l’X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Autosomique dominant |
| SORD | CMT2·dHMN | Autosomique récessif |
D’abord, un examen de la vitesse de conduction nerveuse permet de distinguer le type démyélinisant du type axonique, puis un test moléculaire ciblé (test génétique) est réalisé. Environ 90 % des cas sont identifiés par l’analyse de PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 et GJB1. Grâce aux progrès du séquençage de nouvelle génération (NGS) et du séquençage complet de l’exome (WES), de nouveaux gènes responsables comme SORD, CADM3 et NEFL sont continuellement découverts4,5,8).
Le diagnostic de la CMT est réalisé par étapes.
À l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement modificateur de la maladie (disease-modifying drug therapy) pour la CMT. Le traitement est principalement symptomatique et de soutien, et une approche pluridisciplinaire est importante.
Aucune pratique exemplaire n’étant établie, une prise en charge individualisée en fonction des symptômes et de la progression de chaque patient est nécessaire.
À l’heure actuelle, il n’existe aucun médicament modificateur de la maladie ; le traitement repose principalement sur des soins symptomatiques et de soutien. Une approche pluridisciplinaire combinant rééducation, appareillage orthopédique et correction chirurgicale est la base. Les essais randomisés contrôlés sur l’acide ascorbique (vitamine C) n’ont pas montré d’effet significatif. Plusieurs recherches sur des traitements potentiels sont en cours, comme les inhibiteurs de l’aldose réductase pour la mutation SOLD ; veuillez consulter la section « Recherche récente et perspectives futures ».
La CMT présente des mécanismes pathogènes très différents selon le génotype.
Un défaut de production et de maintien de la gaine de myéline périphérique entraîne une diminution de la vitesse de conduction nerveuse. L’anomalie structurelle de la gaine de myéline due à la surexpression de PMP22 (CMT1A) ou à la mutation de MPZ (CMT1B) constitue la pathologie fondamentale.
Dysfonction mitochondriale
Mutation MFN2 (CMT2A2) : L’anomalie de la mitofusine 2 de la membrane externe mitochondriale perturbe la fusion mitochondriale.
Résultats d’autopsie : Les mitochondries des nerfs périphériques et du nerf optique présentent une agrégation anormale et une arrondissement2).
Motif de dégénérescence systématique : La dégénérescence est plus sévère dans les voies les plus longues, avec un « gradient proximo-distal » inversé de la périphérie vers la proximité2).
Anomalie des canaux ioniques
Mutation TRPV4 (CMT2C) : mutation gain-de-fonction du canal cationique non sélectif perméable au Ca²⁺.
Mécanisme : augmentation de l’activité du canal Ca²⁺ et perte de liaison au PI(4,5)P2 → surcharge en Ca²⁺ → trouble du transport mitochondrial axonal et dégénérescence axonale1). Les mutations neuropathiques altèrent la liaison à RhoA et inhibent la croissance des neurites1).
Interaction axone-glie
Mutation CADM3 : la liaison de CADM3 sur l’axone avec CADM4 sur les cellules de Schwann médie l’adhésion majeure axone-glie.
Mutation Tyr172Cys : génère une nouvelle liaison disulfure et modifie la structure protéique. La protéine mutante reste dans le réticulum endoplasmique et son expression à la surface cellulaire est réduite5).
L’accumulation de sorbitol résulte d’une perte de fonction de la sorbitol déshydrogénase. Dans un modèle murin diabétique, la neuropathie est induite par l’accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique4). Dans certains cas, la biopsie musculaire révèle des inclusions positives à la desmine (aspect de myopathie par excès de protéines), et le spectre phénotypique s’étend jusqu’à la myopathie7).
MORC2 code une ATPase dépendante de l’ADN et participe au silençage épigénétique, au remodelage de la chromatine, à la réparation de l’ADN et à la régulation de la transcription. Certaines mutations présentent des lésions de type syndrome de Leigh à l’IRM, mais la fonction mitochondriale dans le sang périphérique est normale, ce qui suggère un mécanisme différent de celui des maladies mitochondriales6).
La chaîne légère des neurofilaments est essentielle à la stabilité structurelle et au maintien du diamètre des axones. Les mutations dominantes, par gain de fonction, perturbent l’assemblage des neurofilaments et le transport des organites intracellulaires, tandis que les mutations récessives, par perte de fonction, entraînent une absence du réseau de neurofilaments8).
Hayashi et al. (2023) ont rapporté, dans l’autopsie de deux patients porteurs de la mutation p.Arg364Trp de MFN2, une atrophie marquée du nerf optique avec perte de fibres myélinisées, une perte neuronale sévère dans le corps géniculé latéral, et une perte modérée des grandes cellules neuronales dans la couche IV du cortex visuel primaire2). Une dégénérescence systématique de l’ensemble de la voie visuelle, et non seulement des nerfs périphériques, a été démontrée.
Rebelo et al. (2021) ont rapporté que les mutations du gène CADM3 provoquent une CMT2 atypique à prédominance des membres supérieurs 5). Ils ont mis en évidence un nouveau mécanisme pathologique de perturbation de l’adhésion axone-glie via l’interaction entre CADM3 dans l’axone et CADM4 dans les cellules de Schwann, et suggèrent que cette voie pourrait servir de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Della Marina et al. (2024) ont rapporté pour la première fois qu’une mosaïque somatique de 15% de la mutation NEFL provoque des symptômes neuromusculaires8). La découverte qu’une mosaïque somatique peut être cliniquement symptomatique apporte des implications importantes pour l’évaluation de la signification pathologique dans le conseil génétique.
Les études d’autopsie de la CMT2A2 avec mutation MFN2 ont révélé une dégénérescence du système nerveux central multisystémique, incluant les voies visuelles et les cordons postérieurs de la moelle épinière, en plus des nerfs périphériques 2). Ces résultats incitent à reconsidérer la CMT comme une simple maladie des nerfs périphériques.
Les antagonistes de la progestérone, les facteurs neurotrophiques, l’acide ascorbique (vitamine C) et la curcumine ont été étudiés dans des modèles expérimentaux, mais les essais randomisés contrôlés sur l’acide ascorbique n’ont montré aucun effet significatif.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
