夏科-玛丽-图斯病

一目了然的要点

1. 什么是夏科-马里-图斯病？

夏科-马里-图斯病（Charcot-Marie-Tooth disease; CMT）是遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN）的总称。这是一组遗传异质性疾病，由编码维持周围神经髓鞘和轴突功能的蛋白质的基因突变引起。

它是最常见的遗传性神经肌肉疾病，患病率估计约为1/2500 ⁴⁾。在美国估计有12.6万人患病，全球约有260万人患病。

分类基于电生理学发现和神经活检结果。

CMT1（脱髓鞘型，常染色体显性）：以神经传导速度（NCV）显著降低和神经活检中髓鞘异常为特征。上肢运动传导速度（MCV）低于38 m/s归类为脱髓鞘型⁴⁾。
CMT2（轴索型）：传导速度正常（MCV ≥38 m/s），但波幅降低，表现为慢性轴索变性⁴⁾。
CMT3（德热里纳-索塔病）：幼儿期发病的严重隐性遗传型。
CMT4（脱髓鞘型，常染色体隐性）：常染色体隐性遗传的脱髓鞘型。
中间型（DICMTG）：表现出脱髓鞘型和轴索型的中间特征（MCV 35–45 m/s）⁸⁾。

约半数CMT病例为CMT1A，由17号染色体17p11.2部分重复导致PMP22过表达引起。

Q CMT是遗传性疾病吗？如果家族中没有患者，也会发病吗？

CMT基本上是遗传性疾病，遵循常染色体显性、隐性或X连锁遗传模式。但TRPV4、MORC2、CADM3等基因的新生突变导致的散发病例也有报道^1,5,6)，即使没有家族史也可能发病。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

CMT缓慢进展，通常从足部开始出现症状。

足部畸形和肌力下降：出现锤状趾和高弓足。足趾和踝关节周围的内在肌群首先萎缩。
步态障碍：随着小腿肌肉萎缩的进展，足尖无法抬起，出现“鸡步”样步态。
向近端进展：从小腿向大腿下部，进而向手和前臂进展。
感觉障碍：感觉消失和深腱反射减弱遵循与运动症状相同的从远端到近端的进展模式。
疼痛：在MPZ突变CMT中，有一种罕见表型，神经病理性疼痛（灼痛、电击样感觉、游走性疼痛、感觉异常）是主要症状；文献中21例患者中14/20例为成人发病³⁾。

临床所见（眼科体征）

CMT是一种周围神经疾病，但有时伴有眼科表现。

视神经萎缩：CMT的主要眼部病变。在CMT2A（MFN2突变）患者中发生率为9-20%，归类为HMSN-VI²⁾。表现为双侧、对称、缓慢进展的视力下降、色觉异常和视盘苍白。体征与Leber遗传性视神经病变（LHON）相似，也可能是CMT2A的首发症状。
眼球运动障碍：脑神经脱髓鞘通常为亚临床。有病例报告不对称动眼神经麻痹作为CMT1A的首发症状。
瞳孔异常：可能出现瞳孔不等大、对光或药物无反应的缩瞳、以及类似Argyll Robertson瞳孔。
视网膜体征：视网膜层变薄、黄斑色素改变、色素性视网膜病变（通常不侵犯外层）。中心或旁中心暗点。VEP和视网膜电图通常正常。
角膜表现：在CMT1A中，已报告角膜感觉减退、角膜神经纤维密度和长度减少。
也可能出现青少年老视和红绿色轴色觉异常。

临床所见（全身性体征）

根据基因型，可能伴有特定的全身性表现。

CMT2C（TRPV4突变）：声带麻痹常见（文献综述37/48例，77%），听力丧失（12/42例，29%），脊柱侧弯（10/37例，27%）¹⁾。
CMT2Z（MORC2突变）：儿童病例可能出现肌张力低下、全身性肌无力、发育迟缓、听力障碍、白内障和锥体束征⁶⁾。
NEFL突变：可合并高弓足、感觉性共济失调、听力障碍、痉挛性截瘫和智力障碍⁸⁾。

Q CMT会出现眼部症状吗？

在CMT2A（MFN2突变）中，视神经萎缩出现在9%至20%的患者中，导致缓慢进行性视力下降和色觉异常²⁾。此外，可能出现眼球运动障碍、瞳孔异常和视网膜变化。CMT2C还伴有听力损失（29%）¹⁾。由于眼部症状可能是CMT的首发表现，因此需要警惕。

3. 病因与风险因素

主要致病基因

CMT由维持周围神经功能的基因突变引起，目前已知涉及80多个基因。通过分子靶向检测确诊的个体中，约90%携带PMP22、MPZ、GDAP1、MFN2或GJB1的突变。

主要致病基因与亚型的对应关系如下所示。

基因	亚型	遗传方式
PMP22（17p11.2重复）	CMT1A（约占所有CMT的50%）	常染色体显性遗传
MFN2	CMT2A2（CMT2中最常见）	常染色体显性遗传
GJB1	CMT1X	X连锁
MPZ	CMT1B、CMT2I、CMT2J	常染色体显性
SORD	CMT2・dHMN	常染色体隐性

TRPV4 → CMT2C/SPSMA/dHMN。突变多位于ARD区域，p.R316C突变最常见¹⁾。存在新生突变病例。
SORD（山梨醇脱氢酶）→ 参与约10%的CMT2。在中国队列中，占所有CMT的1.39%（3/215），占CMT2的7.5%（3/40），仅次于MFN2（37.5%）位居第二⁴⁾。c.757delG（p.A253Qfs*27）是最常见突变。
MORC2 → CMT2Z。通常在10至20岁发病。已有新生突变的报道⁶⁾。
CADM3 → CMT2（新基因）。Tyr172Cys突变导致上肢为主的非典型表现⁵⁾。
NEFL → CMT1F、CMT2E、DICMTG。174例中报告34种致病性变异。首次报告体细胞嵌合体⁸⁾。
MPZ → 包括以神经病理性疼痛为主要症状的罕见表现³⁾。

遗传方式

常染色体显性遗传：大部分CMT1和CMT2。
常染色体隐性遗传：CMT4、SORD突变CMT2。
X连锁：GJB1突变（CMT1X）。
新生突变：已在TRPV4、MORC2、CADM3中报道^1,5,6)。

Q CMT的致病基因是如何确定的？

首先通过神经传导速度检查区分脱髓鞘型和轴索型，然后进行分子靶向检测（基因检测）。约90%的病例通过检测PMP22、MPZ、GDAP1、MFN2、GJB1可确定致病突变。随着下一代测序（NGS）和全外显子组测序（WES）的进步，SORD、CADM3、NEFL等新致病基因不断被发现^4,5,8)。

4. 诊断与检查方法

CMT的诊断是逐步进行的。

病史采集与体格检查：描述表型，确定亚型分类的方向。
家族史确认：有助于确定遗传模式及早期发现眼部体征。
电生理检查：必须测量神经传导速度（NCV）。MCV <38 m/s → 脱髓鞘型，≥38 m/s → 轴索型⁴⁾。中间型为35–45 m/s³⁾。
基因检测：对于确定致病突变和遗传咨询至关重要。采用NGS的多基因面板，未确诊病例中WES有用⁵⁾。
神经活检：大多数病例不需要。进行时评估有髓纤维密度降低、假洋葱球等。

眼科检查

眼底检查：评估视神经萎缩、视乳头周围血管变细、色素性视网膜病变、视网膜神经纤维层（RNFL）变薄。
VEP/视网膜电图：通常正常。视神经萎缩病例可能出现变化。
MRI：在CMT2A2中，可见视神经通路萎缩、皮质下白质、小脑中脚至小脑白质的FLAIR高信号²⁾。

鉴别诊断

CMT本身的不同类型（类型间存在实质重叠）
其他遗传性神经病、远端型肌病、下运动神经元疾病
痉挛性截瘫、遗传性共济失调、线粒体脑肌病
Leigh综合征（CMT2Z/MORC2突变MRI表现相似）⁶⁾
慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、重症肌无力（眼肌型）、强直性肌营养不良

5. 标准治疗方法

目前，尚无针对CMT的疾病修饰药物疗法。治疗以对症和支持治疗为主，多学科协作方法至关重要。

物理治疗（康复）：旨在维持肌力、关节活动度和步行功能。
矫形器治疗（AFO：踝足矫形器）：有助于稳定踝关节和改善步态⁵⁾。
手术矫正：通过肌腱转移或关节固定术矫正骨畸形⁵⁾。
多学科协作：理想团队包括主治医师、外科医生、矫形器师、物理治疗师和遗传咨询师。

由于尚未确立最佳实践，需要根据每位患者的症状和疾病进展进行个体化管理。

Q 有治疗CMT的药物吗？

目前尚无疾病修饰药物，治疗以对症和支持治疗为主。标准方法是结合康复、矫形器和手术矫正的多学科协作方法。抗坏血酸（维生素C）的随机对照试验未显示显著效果。针对SOLD突变的醛糖还原酶抑制剂等潜在治疗方法的研究正在进行中，请参见“最新研究与未来展望”部分。

6. 病理生理学与详细发病机制

CMT的病理生理机制因基因型而异。

脱髓鞘型（CMT1）的机制

外周髓鞘的产生和维持缺陷导致神经传导速度减慢。基本病理是PMP22过表达（CMT1A）或MPZ突变（CMT1B）引起的髓鞘结构异常。

轴索型（CMT2）的主要分子机制

线粒体功能障碍

MFN2突变（CMT2A2）：线粒体外膜的线粒体融合蛋白2异常导致线粒体融合障碍。

尸检发现：外周神经和视神经的线粒体出现异常聚集和圆形化²⁾。

系统性变性模式：长通路变性更严重，呈现从外周到近端的“近端-远端梯度”逆转模式²⁾。

离子通道异常

TRPV4突变（CMT2C）：非选择性Ca²⁺通透性阳离子通道的功能获得性突变。

机制：Ca²⁺通道活性增强和PI(4,5)P2结合丧失 → Ca²⁺超载 → 轴突线粒体运输障碍和轴突变性¹⁾。神经病变突变损害RhoA结合并抑制神经突生长¹⁾。

轴突-胶质细胞相互作用

CADM3突变：轴突CADM3与施万细胞CADM4的结合介导主要的轴突-胶质细胞黏附。

Tyr172Cys突变：形成新的二硫键，改变蛋白质结构。突变蛋白滞留于内质网，细胞表面表达降低⁵⁾。

山梨醇代谢障碍（SORD突变）

山梨醇脱氢酶功能丧失导致山梨醇积累。在糖尿病小鼠模型中，坐骨神经中山梨醇积累可诱发神经病变⁴⁾。部分病例肌肉活检可见结蛋白阳性包涵体（提示多余蛋白肌病样表现），表型谱可扩展至肌病⁷⁾。

染色质重塑障碍（MORC2突变，CMT2Z）

MORC2编码DNA依赖性ATP酶，参与表观遗传沉默、染色质重塑、DNA修复和转录调控。部分突变在MRI上呈现Leigh综合征样病变，但外周血线粒体功能正常，提示其机制不同于线粒体疾病⁶⁾。

神经丝异常（NEFL突变）

神经丝轻链对于轴突的结构稳定性和直径维持至关重要。显性突变通过功能获得机制损害神经丝组装和细胞内细胞器运输，而隐性突变通过功能丧失机制导致神经丝网络缺失⁸⁾。

视觉通路的变性（CMT2A2的尸检所见）

Hayashi等人（2023）在两例携带MFN2 p.Arg364Trp突变的尸检中确认了视神经显著萎缩和髓鞘纤维丧失、外侧膝状体严重神经元丢失、以及初级视觉皮层IV层大神经元中度丢失²⁾。这表明不仅是周围神经，整个视觉通路都发生了系统性变性。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）

新基因和治疗靶点的识别

Rebelo等人（2021）报告称，CADM3基因突变导致以上肢为主的非典型CMT2 ⁵⁾。他们展示了通过轴突CADM3与雪旺细胞CADM4相互作用介导的轴突-胶质粘附障碍这一新疾病机制，并指出该通路可能成为新治疗策略的基础。

针对SORD突变的药物治疗和基因治疗

醛糖还原酶抑制剂：可能通过抑制山梨醇积累来改善神经病变 ⁷⁾。
碱基编辑基因治疗：针对c.757delG等特定变异的基因水平修正正在研究中 ⁴⁾。

NEFL嵌合体及其对遗传咨询的启示

Della Marina等人（2024）首次报道了15%的NEFL突变体细胞嵌合体可导致神经肌肉症状⁸⁾。体细胞嵌合体也能引起临床发病这一发现，对遗传咨询中评估致病意义具有重要启示。

CMT2A2的中枢神经变性

对MFN2突变CMT2A2的尸检研究显示，除周围神经外，视觉通路、脊髓后索等多系统中枢神经变性也很明显²⁾。这一发现促使人们重新思考CMT是否仅被视为周围神经疾病。

实验性治疗（动物模型和体外研究）

孕酮拮抗剂、神经营养因子、抗坏血酸（维生素C）和姜黄素已在实验模型中进行研究，但抗坏血酸的随机对照试验未显示出显著疗效。

8. 参考文献

Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.