Bệnh Charcot-Marie-Tooth (CMT) là thuật ngữ chung cho bệnh thần kinh vận động-cảm giác di truyền (HMSN). Đây là một nhóm bệnh không đồng nhất về mặt di truyền, gây ra bởi đột biến ở các gen mã hóa protein myelin và sợi trục duy trì chức năng thần kinh ngoại biên.
Đây là bệnh thần kinh cơ di truyền phổ biến nhất, với tỷ lệ hiện mắc ước tính khoảng 1/2.500 người4). Khoảng 126.000 người ở Mỹ và khoảng 2,6 triệu người trên toàn thế giới mắc bệnh.
Phân loại dựa trên kết quả điện sinh lý và sinh thiết thần kinh.
Khoảng một nửa số ca CMT là CMT1A, do biểu hiện quá mức PMP22 gây ra bởi lặp đoạn một phần trên nhiễm sắc thể 17p11.2.
CMT về cơ bản là bệnh di truyền, với các kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, lặn hoặc liên kết X. Tuy nhiên, các trường hợp lẻ tẻ do đột biến de novo (đột biến mới phát sinh) đã được báo cáo ở TRPV4, MORC2, CADM3 và các gen khác1,5,6), và bệnh có thể xảy ra ngay cả khi không có tiền sử gia đình.
CMT tiến triển chậm, thường bắt đầu từ bàn chân.
Mặc dù CMT là bệnh thần kinh ngoại biên, nhưng đôi khi có kèm dấu hiệu nhãn khoa.
Một số kiểu gen có thể kèm theo các dấu hiệu toàn thân đặc trưng.
Trong CMT2A (đột biến MFN2), teo thần kinh thị giác xuất hiện ở 9–20% bệnh nhân, gây giảm thị lực tiến triển chậm và rối loạn sắc giác 2). Ngoài ra, có thể xảy ra rối loạn vận động mắt, bất thường đồng tử và thay đổi võng mạc. Trong CMT2C, cũng kèm theo mất thính lực (29%) 1). Các triệu chứng nhãn khoa có thể là triệu chứng khởi phát của CMT, do đó cần chú ý.
CMT do đột biến ở các gen duy trì chức năng thần kinh ngoại biên, và hiện có hơn 80 gen liên quan. Khoảng 90% cá nhân được chẩn đoán bằng xét nghiệm phân tử có đột biến ở PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 và GJB1.
Sự tương ứng giữa các gen nguyên nhân chính và phân nhóm được trình bày dưới đây.
| Gen | Phân nhóm | Kiểu Di truyền |
|---|---|---|
| PMP22 (lặp đoạn 17p11.2) | CMT1A (khoảng 50% tổng số CMT) | Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường |
| MFN2 | CMT2A2 (phổ biến nhất trong CMT2) | Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường |
| GJB1 | CMT1X | Liên kết X |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Trội trên nhiễm sắc thể thường |
| SORD | CMT2·dHMN | Lặn nhiễm sắc thể thường |
Đầu tiên, thực hiện xét nghiệm tốc độ dẫn truyền thần kinh để phân biệt loại mất myelin và loại sợi trục, sau đó tiến hành xét nghiệm gen mục tiêu. Khoảng 90% trường hợp có thể xác định đột biến nguyên nhân thông qua xét nghiệm PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 và GJB1. Với sự tiến bộ của giải trình tự thế hệ mới (NGS) và giải trình tự toàn bộ exome (WES), các gen gây bệnh mới như SORD, CADM3 và NEFL tiếp tục được phát hiện4,5,8).
Chẩn đoán CMT được thực hiện theo từng bước.
Hiện tại chưa có liệu pháp thuốc điều chỉnh bệnh (disease-modifying drug therapy) cho CMT. Điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng và hỗ trợ, và cách tiếp cận đa chuyên khoa là quan trọng.
Vì chưa có thực hành tiêu chuẩn nào được thiết lập, cần có cách tiếp cận cá nhân hóa dựa trên triệu chứng và mức độ tiến triển của từng bệnh nhân.
Hiện tại chưa có thuốc điều chỉnh bệnh, và điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng và hỗ trợ. Phương pháp tiếp cận đa ngành kết hợp phục hồi chức năng, liệu pháp nẹp chỉnh hình và phẫu thuật chỉnh sửa là nền tảng. Các thử nghiệm ngẫu nhiên với axit ascorbic (vitamin C) không cho thấy hiệu quả đáng kể. Nghiên cứu về các liệu pháp tiềm năng đang được tiến hành, như thuốc ức chế aldose reductase cho đột biến SOLD; xem phần Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai.
Cơ chế bệnh sinh của CMT khác nhau đáng kể tùy theo kiểu gen.
Khiếm khuyết trong sản xuất và duy trì bao myelin ngoại biên dẫn đến giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. Bệnh lý cơ bản là bất thường cấu trúc myelin do biểu hiện quá mức PMP22 (CMT1A) hoặc đột biến MPZ (CMT1B).
Rối loạn ty thể
Đột biến MFN2 (CMT2A2): Bất thường của mitofusin 2 ở màng ngoài ty thể làm suy giảm sự hợp nhất ty thể.
Kết quả khám nghiệm tử thi: Ty thể trong dây thần kinh ngoại biên và thần kinh thị giác tập hợp bất thường và trở nên hình cầu2).
Mô hình thoái hóa hệ thống: Đường dẫn càng dài, thoái hóa càng nặng, với kiểu “gradient gần-xa” đảo ngược từ ngoại vi đến gần 2).
Bất thường kênh ion
Đột biến TRPV4 (CMT2C): Đột biến tăng chức năng ở kênh cation không chọn lọc thấm Ca²⁺.
Cơ chế: Tăng hoạt động kênh Ca²⁺ và mất liên kết PI(4,5)P2 → quá tải Ca²⁺ → suy giảm vận chuyển ty thể sợi trục và thoái hóa sợi trục 1). Đột biến bệnh thần kinh làm suy yếu liên kết RhoA và ức chế sự kéo dài sợi nhánh 1).
Tương tác sợi trục-tế bào thần kinh đệm
Đột biến CADM3: Liên kết CADM3 sợi trục với CADM4 tế bào Schwann làm trung gian kết dính chính sợi trục-tế bào thần kinh đệm.
Đột biến Tyr172Cys: Tạo ra liên kết disulfide mới và làm thay đổi cấu trúc protein. Protein đột biến bị giữ lại trong lưới nội chất và giảm biểu hiện trên bề mặt tế bào5).
Sorbitol tích tụ do mất chức năng enzyme sorbitol dehydrogenase. Trên mô hình chuột tiểu đường, sự tích tụ sorbitol ở dây thần kinh tọa gây ra bệnh thần kinh4). Một số trường hợp, sinh thiết cơ cho thấy thể vùi dương tính với desmin (dấu hiệu giống bệnh cơ do thừa protein), và phổ kiểu hình mở rộng đến bệnh cơ7).
MORC2 mã hóa ATPase phụ thuộc DNA, tham gia vào quá trình im lặng biểu sinh, tái cấu trúc nhiễm sắc thể, sửa chữa DNA và điều hòa phiên mã. Ở một số đột biến, MRI cho thấy tổn thương giống hội chứng Leigh, nhưng chức năng ty thể trong máu ngoại vi bình thường, cho thấy cơ chế khác với bệnh ty thể6).
Sợi nhẹ neurofilament rất cần thiết cho sự ổn định cấu trúc của sợi trục và duy trì đường kính của nó. Đột biến trội (gain-of-function) làm rối loạn sự lắp ráp neurofilament và vận chuyển bào quan nội bào, trong khi đột biến lặn (loss-of-function) gây thiếu hụt mạng lưới NF 8).
Hayashi và cộng sự (2023) khi khám nghiệm tử thi hai trường hợp mang đột biến MFN2 p.Arg364Trp đã xác nhận teo dây thần kinh thị giác rõ rệt và mất các sợi có myelin, mất tế bào thần kinh nghiêm trọng ở thể gối bên, và mất vừa phải các tế bào thần kinh lớn ở lớp IV của vỏ não thị giác sơ cấp 2). Điều này cho thấy sự thoái hóa hệ thống của toàn bộ đường thị giác, không chỉ các dây thần kinh ngoại biên.
Rebelo và cộng sự (2021) báo cáo rằng đột biến gen CADM3 gây ra CMT2 không điển hình ưu thế chi trên5). Họ đã chỉ ra một cơ chế bệnh lý mới là suy giảm kết dính sợi trục-tế bào thần kinh đệm thông qua tương tác giữa CADM3 trên sợi trục và CADM4 trên tế bào Schwann, và chỉ ra rằng con đường này có thể là nền tảng cho các chiến lược điều trị mới.
Della Marina và cộng sự (2024) lần đầu tiên báo cáo rằng thể khảm soma 15% của đột biến NEFL gây ra các triệu chứng thần kinh cơ 8). Phát hiện rằng ngay cả thể khảm soma cũng có thể biểu hiện lâm sàng cung cấp những hiểu biết quan trọng để đánh giá ý nghĩa bệnh lý trong tư vấn di truyền.
Một nghiên cứu tử thi trên CMT2A2 do đột biến MFN2 cho thấy thoái hóa thần kinh trung ương đa hệ thống, không chỉ liên quan đến dây thần kinh ngoại biên mà còn cả đường thị giác và cột sau của tủy sống 2). Phát hiện này thúc đẩy việc xem xét lại CMT không chỉ là bệnh thần kinh ngoại biên.
Các chất đối kháng progesterone, yếu tố dinh dưỡng thần kinh, axit ascorbic (vitamin C) và curcumin đã được nghiên cứu trên các mô hình thực nghiệm, nhưng các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với axit ascorbic không cho thấy hiệu quả đáng kể.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
