Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) ist ein Sammelbegriff für hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN). Es handelt sich um eine genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Mutationen in Genen verursacht werden, die für Proteine der Myelinscheide oder des Axons kodieren, die für die Funktion peripherer Nerven wichtig sind.
Die häufigste erbliche neuromuskuläre Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1/2.500 4). In den USA sind schätzungsweise 126.000 Menschen betroffen, weltweit etwa 2,6 Millionen.
Die Klassifikation basiert auf elektrophysiologischen Befunden und Nervenbiopsiebefunden.
Etwa die Hälfte der CMT-Fälle sind CMT1A, verursacht durch eine partielle Duplikation auf Chromosom 17p11.2, die zu einer Überexpression von PMP22 führt.
CMT ist grundsätzlich eine Erbkrankheit und folgt einem autosomal-dominanten, autosomal-rezessiven oder X-chromosomalen Erbgang. Allerdings wurden bei TRPV4, MORC2 und CADM3 auch sporadische Fälle durch De-novo-Mutationen (neu aufgetretene Mutationen) berichtet 1,5,6), sodass die Erkrankung auch ohne familiäre Vorgeschichte auftreten kann.
CMT schreitet langsam voran und beginnt in der Regel an den Füßen.
CMT ist eine periphere Nervenerkrankung, kann aber mit ophthalmologischen Befunden einhergehen.
Je nach Genotyp können spezifische systemische Befunde vorliegen.
Bei CMT2A (MFN2-Mutation) tritt eine Optikusatrophie bei 9–20 % der Patienten auf und führt zu langsam fortschreitender Sehverschlechterung und Farbsehstörungen 2). Zudem können Augenbewegungsstörungen, Pupillenanomalien und Netzhautveränderungen auftreten. Bei CMT2C kommt auch Hörverlust (29 %) vor 1). Da die ophthalmologischen Symptome auch die Erstsymptome der CMT sein können, ist Vorsicht geboten.
CMT wird durch Mutationen in Genen verursacht, die die Funktion peripherer Nerven aufrechterhalten; derzeit sind über 80 Gene beteiligt. Etwa 90 % der durch molekulare Tests bestätigten Personen tragen Mutationen in PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 oder GJB1.
Die Zuordnung der wichtigsten ursächlichen Gene zu den Subtypen ist unten dargestellt.
| Gen | Subtyp | Vererbungsmodus |
|---|---|---|
| PMP22 (17p11.2-Duplikation) | CMT1A (ca. 50% aller CMT) | autosomal-dominant |
| MFN2 | CMT2A2 (häufigste CMT2-Form) | autosomal-dominant |
| GJB1 | CMT1X | X-chromosomal |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | autosomal-dominant |
| SORD | CMT2·dHMN | autosomal-rezessiv |
Zunächst wird mittels Nervenleitgeschwindigkeitstest zwischen demyelinierender und axonaler Form unterschieden, dann wird eine molekulare gezielte Untersuchung (Gentest) durchgeführt. Bei etwa 90% der Fälle wird die ursächliche Mutation durch Tests auf PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 und GJB1 identifiziert. Durch Fortschritte in der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) und der Exom-Sequenzierung (WES) werden weiterhin neue ursächliche Gene wie SORD, CADM3 und NEFL entdeckt 4,5,8).
Die Diagnose der CMT erfolgt schrittweise.
Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierende medikamentöse Therapie (disease-modifying drug therapy) für CMT. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische und unterstützende Therapien, wobei ein multidisziplinärer Ansatz wichtig ist.
Da keine etablierte Best Practice existiert, ist eine individuelle Anpassung an die Symptome und den Fortschritt jedes Patienten erforderlich.
Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierenden Medikamente; die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische und unterstützende Therapien. Ein multidisziplinärer Ansatz, der Rehabilitation, Orthesen und chirurgische Korrekturen kombiniert, ist die Grundlage. Randomisierte kontrollierte Studien mit Ascorbinsäure (Vitamin C) zeigten keine signifikante Wirkung. Mehrere Forschungsarbeiten zu möglichen Behandlungen, wie z. B. Aldose-Reduktase-Inhibitoren bei SOLD-Mutationen, sind im Gange; siehe Abschnitt „Neueste Forschung und Zukunftsaussichten“.
Die Pathomechanismen der CMT variieren stark je nach Genotyp.
Defekte in der Produktion und Aufrechterhaltung der peripheren Myelinscheide führen zu einer verlangsamten Nervenleitgeschwindigkeit. Die grundlegende Pathologie ist eine abnorme Myelinstruktur durch Überexpression von PMP22 (CMT1A) oder MPZ-Mutationen (CMT1B).
Mitochondriale Dysfunktion
MFN2-Mutation (CMT2A2) : Eine Störung der Mitochondrienfusion durch Anomalien des Mitofusin 2 in der äußeren Mitochondrienmembran.
Autopsiebefunde : Mitochondrien in peripheren Nerven und Sehnerven zeigen abnorme Aggregation und Rundung2).
Systemdegenerationsmuster : Je länger die Bahn, desto stärker die Degeneration, mit einem umgekehrten „proximal-distalen Gradienten“ von distal nach proximal2).
Ionenkanalanomalien
TRPV4-Mutation (CMT2C): Gain-of-Function-Mutation eines nicht-selektiven Ca²⁺-permeablen Kationenkanals.
Mechanismus: Erhöhte Ca²⁺-Kanalaktivität und Verlust der PI(4,5)P2-Bindung → Ca²⁺-Überladung → gestörter mitochondrialer Transport im Axon und axonale Degeneration1). Neuropathie-Mutationen beeinträchtigen die RhoA-Bindung und hemmen das Neuritenwachstum1).
Axon-Glia-Interaktion
CADM3-Mutation: Die Bindung von CADM3 am Axon an CADM4 auf Schwann-Zellen vermittelt die primäre Axon-Glia-Adhäsion.
Tyr172Cys-Mutation: Erzeugt eine neue Disulfidbindung und verändert die Proteinstruktur. Das mutierte Protein verbleibt im endoplasmatischen Retikulum, und die Zelloberflächenexpression ist vermindert5).
Durch den Funktionsverlust der Sorbitol-Dehydrogenase akkumuliert Sorbitol. Auch im diabetischen Mausmodell wird durch Sorbitol-Akkumulation im Ischiasnerv eine Neuropathie induziert4). In einigen Fällen wurden in der Muskelbiopsie Desmin-positive Einschlusskörperchen (ähnlich einer Proteinüberlastungs-Myopathie) nachgewiesen, und das phänotypische Spektrum reicht bis zur Myopathie7).
MORC2 kodiert eine DNA-abhängige ATPase und ist an epigenetischem Silencing, Chromatin-Remodelling, DNA-Reparatur und Transkriptionsregulation beteiligt. Einige Mutationen zeigen im MRT Leigh-ähnliche Läsionen, aber die periphere Blut-Mitochondrienfunktion ist normal, was auf einen anderen Mechanismus als bei Mitochondrienerkrankungen hinweist 6).
Die leichte Kette des Neurofilaments ist für die strukturelle Stabilität und die Aufrechterhaltung des Axondurchmessers essenziell. Dominante Mutationen stören als Gain-of-Function die Neurofilament-Assemblierung und den intrazellulären Transport, während rezessive Mutationen als Loss-of-Function das NF-Netzwerk fehlen lassen 8).
Hayashi et al. (2023) fanden bei der Autopsie von zwei Patienten mit MFN2 p.Arg364Trp-Mutation eine deutliche Optikusatrophie und einen Verlust myelinisierter Fasern, einen schweren neuronalen Verlust im Corpus geniculatum laterale und einen moderaten Verlust großer Neuronen in der Schicht IV des primären visuellen Kortex 2). Dies zeigt eine systemische Degeneration nicht nur der peripheren Nerven, sondern des gesamten visuellen Pfads.
Rebelo et al. (2021) berichteten, dass Mutationen im CADM3-Gen eine atypische, vorwiegend die oberen Extremitäten betreffende CMT2 verursachen 5). Sie zeigten einen neuen pathologischen Mechanismus der gestörten Axon-Glia-Adhäsion über die Interaktion von CADM3 in Axonen und CADM4 in Schwann-Zellen und wiesen darauf hin, dass dieser Weg als Grundlage für neue Therapiestrategien dienen könnte.
Della Marina et al. (2024) berichteten erstmals, dass ein 15% somatisches Mosaik der NEFL-Mutation neuromuskuläre Symptome verursacht8). Die Erkenntnis, dass selbst ein somatisches Mosaik klinisch symptomatisch werden kann, liefert wichtige Hinweise für die Bewertung der pathogenen Bedeutung in der genetischen Beratung.
Autopsiestudien von CMT2A2 mit MFN2-Mutation zeigten eine multisystemische zentralnervöse Degeneration nicht nur der peripheren Nerven, sondern auch der Sehbahn und des Hinterstrangs des Rückenmarks 2). Diese Erkenntnis regt dazu an, die Betrachtung der CMT als reine periphere Nervenerkrankung zu überdenken.
Progesteronantagonisten, neurotrophe Faktoren, Ascorbinsäure (Vitamin C) und Curcumin wurden in experimentellen Modellen untersucht, jedoch zeigte eine randomisierte kontrollierte Studie mit Ascorbinsäure keine signifikante Wirksamkeit.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
