Das CAPOS-Syndrom ist eine seltene neurologische Erkrankung, deren Name aus den Anfangsbuchstaben der folgenden fünf Hauptsymptome gebildet wird:
Nicolaides et al. berichteten erstmals 1996 über dieses Syndrom. Drei Mitglieder einer Familie wiesen früh beginnende zerebelläre Ataxie, progressive Optikusatrophie, Areflexie und Hohlfußdeformität auf, die als eigenständiges Syndrom beschrieben wurden. Die Patientenzahl wird weltweit auf weniger als 1.000 geschätzt, und bis 2020 wurden nur 33 Fälle in der englischsprachigen Literatur berichtet. Symptome können bereits im Säuglingsalter auftreten.
Das verantwortliche Gen ist ATP1A3 (Chromosom 19, 19q13), das die α3-Untereinheit der Na⁺/K⁺-ATPase kodiert. Das Krankheitsspektrum durch ATP1A3-Mutationen umfasst neben CAPOS vier Phänotypen: akut beginnende Dystonie-Parkinsonismus (RDP), alternierende Hemiplegie im Kindesalter (AHC) und schwere frühkindliche epileptische Enzephalopathie. 1)
Die weltweite Patientenzahl wird auf unter 1.000 geschätzt. Bis 2020 wurden in der englischsprachigen Literatur nur 33 Fälle berichtet, was es zu einer äußerst seltenen Erkrankung macht.
Akute Anfälle treten ausgelöst durch Fieber oder Infektionen auf. Die Hauptsymptome während eines Anfalls sind:
Die 5 Hauptzeichen des CAPOS-Syndroms werden in drei Gruppen eingeteilt: neurologisch, okulär und Ohr-Fuß.
Neurologisch
Kleinhirnataxie (Cerebellare Ataxie) : Koordinationsverlust der Muskelbewegungen aufgrund einer Kleinhirnentzündung. Tritt anfallsartig auf mit teilweiser Erholung.
Areflexie : Fehlen der tiefen Sehnenreflexe. Kann auch als Hyporeflexie auftreten.
Auge
Optikusatrophie (Optic atrophy) : verursacht durch den Untergang der Axone retinaler Ganglienzellen. Führt zu fortschreitender Sehverschlechterung.
Augenbewegungsstörungen : Nystagmus oder Strabismus können anfallsartig auftreten.
Ohren und Füße
Sensorineuraler Hörverlust (Sensorineural hearing loss) : Hörverlust aufgrund einer Schädigung des Innenohrs oder des Hörnervs.
Pes cavus (Hohlfuß) : Fußdeformität mit ungewöhnlich hohem Fußgewölbe.
Weitere berichtete Befunde sind Hypotonie oder Dystonie, Myoklonus, Bradykinesie, autistisches Verhalten, geistige Behinderung, Herzleitungsblock und kognitive Beeinträchtigung.
Wenn bei Fieber akut Ataxie, Muskelschwäche, Dysarthrie oder Dysphagie auftreten, kann dies auf einen Anfall hindeuten. Kommen Bewusstseinsstörungen oder Krämpfe hinzu, handelt es sich um einen schweren Fall, der eine sofortige ärztliche Behandlung erfordert. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Subjektive Symptome“.
Die Ursache des CAPOS-Syndroms ist eine Mutation im ATP1A3-Gen auf Chromosom 19 (19q13). Diese Mutation führt zu einer Funktionsstörung des α3-Polypeptids der Na⁺/K⁺-ATPase, wodurch der elektrochemische Gradient über die Zellmembran gestört wird.
Der Erbgang ist autosomal-dominant, mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass ein Kind eines betroffenen Elternteils die Krankheit erbt. Sie kann jedoch auch als De-novo-Mutation (neue sporadische Mutation) auftreten, sodass eine Familienanamnese für die Diagnose nicht zwingend erforderlich ist. Eine Pränataldiagnostik ist möglich.
Die Hauptauslöser sind die folgenden.
Die α3-Untereinheit wird konzentriert in GABAergen Neuronen (Basalganglien: Striatum, Globus pallidus, Nucleus subthalamicus, Substantia nigra) exprimiert und ist an wichtigen Schaltkreisen der Feinmotorik beteiligt. 1)
Ja, das ist möglich. Das CAPOS-Syndrom kann als De-novo-Mutation (neue sporadische Mutation) auftreten, daher kann die Diagnose auch ohne Familienanamnese nicht ausgeschlossen werden. Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erbkrankheit, aber es wurden auch sporadische Fälle berichtet.
Die Diagnose des CAPOS-Syndroms basiert auf einer Kombination aus klinischer Diagnose anhand der fünf Hauptsymptome (CAPOS) und genetischer Diagnose durch Identifizierung einer ATP1A3-Genmutation.
Die Abgrenzung innerhalb des ATP1A3-assoziierten Krankheitsspektrums und von anderen Erkrankungen ist wichtig.
Die Differentialdiagnose der vier ATP1A3-assoziierten Phänotypen ist unten dargestellt.
| Erkrankung | Hauptmerkmale | CAPOS-spezifische Anzeichen |
|---|---|---|
| CAPOS | Fieberinduziert, Ataxie, Optikusatrophie, Hörverlust, Hohlfuß | Ja (Optikusatrophie, Hörverlust, Hohlfuß) |
| RECA/FIPWE (756-Rest-Mutation) | Fieberauslösung, Ataxie, Muskelhypotonie | Keine1) |
| AHC | Hemiparese-Anfälle, Besserung durch Schlaf, Dystonie | Keine2) |
| RDP | Dystonie + Parkinsonismus, dauerhaft | Keine2) |
Zu den weiteren Differenzialdiagnosen gehören die folgenden.
Eine kurative Behandlung ist derzeit nicht etabliert. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf der symptomatischen Therapie und der Prävention von Anfällen.
Fallberichte zeigen, dass regelmäßige fiebersenkende Medikamente und ausreichende Flüssigkeitszufuhr dazu beigetragen haben, eine Entwicklungsrückbildung zu vermeiden 2). Es wird empfohlen, Fieber frühzeitig zu erkennen und aktiv zu behandeln. Für detaillierte Maßnahmen konsultieren Sie Ihren behandelnden Arzt.
Das ATP1A3-Gen kodiert die α3-Untereinheit der Na⁺/K⁺-ATPase-Pumpe. Diese Pumpe transportiert 3 Na⁺-Moleküle aus der Zelle und 2 K⁺-Moleküle in die Zelle und erhält so den elektrochemischen Gradienten der Zellmembran aufrecht. 1)
Die Expression der α3-Untereinheit ist auf Neuronen (insbesondere GABAerge Neuronen) beschränkt. Sie ist konzentriert in den Basalganglien (Striatum, Globus pallidus, Nucleus subthalamicus, Substantia nigra) exprimiert und bildet einen wichtigen neuronalen Schaltkreis für die Feinmotorik. Wenn die ATP1A3-Mutation eine Funktionsstörung des α3-Polypeptids verursacht, wird der elektrochemische Gradient verzerrt, was zu einer abnormalen neuronalen Erregbarkeit führt. 1)
Die für das CAPOS-Syndrom spezifische Mutation ist c.2452G>A (p.Glu818Lys). Die 756-Rest-Mutation (p.Arg756His/Cys/Leu) hingegen verursacht RECA/FIPWE und nicht CAPOS und zeigt nicht die charakteristischen Merkmale von CAPOS wie Taubheit, Optikusatrophie und Hohlfuß, was ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal darstellt. 1)
Die Korrelation zwischen ATP1A3-Mutationen und Phänotypen ist unten dargestellt.
| Mutation | Phänotyp | Charakteristische Symptome |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Optikusatrophie, Taubheit, Hohlfuß vorhanden |
| p.Arg756His (34 Fälle) | RECA/FIPWE | Optikusatrophie, Hörverlust, kein Hohlfuß 1) |
| p.Arg756Cys (20 Fälle) | RECA/FIPWE | Optikusatrophie, Hörverlust, kein Hohlfuß 1) |
| p.Arg756Leu (3 Fälle) | RECA/FIPWE | Sehnervenatrophie, Hörverlust, keine Hohlfüße1) |
Hinsichtlich der Pathogenese der Sehnervenatrophie wurde vermutet, dass ähnliche Mechanismen des retinalen Ganglienzelltods wie bei ADOA (mitochondriale Dysfunktion durch OPA1-Genmutation) und Wolfram-Syndrom (endoplasmatische Retikulum-Dysfunktion durch WFS1-Genmutation) auch beim CAPOS-Syndrom eine Rolle spielen könnten.
Neben AHC, RDP und CAPOS wurde kürzlich RECA/FIPWE vorgeschlagen, was die Genotyp-Phänotyp-Korrelation des ATP1A3-Krankheitsspektrums verfeinert. 1)2)
Biela et al. (2021) führten eine Literaturübersicht über 57 Fälle von Mutationen am Rest 756 durch (34 Fälle p.Arg756His, 20 Fälle p.Arg756Cys, 3 Fälle p.Arg756Leu) 1). Die detaillierte Analyse von 35 Fällen ergab folgende Symptome während der Anfälle: schwere Muskelhypotonie (30/35, 85,7 %), Ataxie (28/35, 80,0 %), Dysarthrie (26/35, 74,3 %), Bewusstseinsstörung (22/35, 62,9 %), Dystonie (21/35, 60,0 %), Dysphagie (18/35, 51,4 %), choreiforme Bewegungen (9/35, 25,7 %) und okulomotorische Symptome (8/35, 22,9 %). Das Alter beim ersten Anfall lag zwischen 8 Monaten und 10 Jahren (Median 1,9 Jahre), und 19/35 Fälle (54,3 %) hatten ihren ersten Anfall vor dem 2. Lebensjahr.
Der Vergleich zwischen der p.Arg756His-Gruppe und der p.Arg756Cys-Gruppe zeigte einen Unterschied in der Häufigkeit von Bewusstseinsstörungen (47,4 % vs. 76,9 %). In der p.Arg756Cys-Gruppe war die Häufigkeit von Verzögerungen der kognitiven Entwicklung höher. 1)
Da eine Kleinhirnatrophie verzögert auftreten kann, wird eine langfristige MRT-Verlaufskontrolle des Gehirns empfohlen. 1) Es wurde berichtet, dass nach der Kindheit in der Regel kein Fortschreiten der Krankheit zu beobachten ist. Derzeit gibt es keine vorbeugende Behandlung, um Anfallsepisoden und eine Verschlechterung des neurologischen Outcomes zu verhindern. 1)
