Das Bosch-Boonstra-Schaaf-Optikusatrophie-Syndrom (BBSOAS) ist eine seltene autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch Mutationen im NR2F1-Gen verursacht wird. Sie tritt im frühen Kindesalter auf und ist durch Optikusatrophie, geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet.
Im Jahr 2014 berichteten Bosch et al. erstmals über sechs Fälle mit kortikaler Sehstörung oder Sehnervenanomalien und Mutationen im NR2F1-Gen. Seitdem hat sich die Zahl der Fälle erhöht, und bis 2022 wurden weltweit etwa 200 Fälle bestätigt.
Es wird auch als eine der Erbkrankheiten mit kortikaler Sehstörung eingestuft1).
Da es einem autosomal-dominanten Erbgang folgt, besteht theoretisch eine 50%ige Wahrscheinlichkeit der Vererbung an ein Kind. Die meisten berichteten Fälle sind jedoch Neumutationen (de novo), die ohne familiäre Vorbelastung auftreten.
Da BBSOAS im Kleinkindalter auftritt, sind die eigenen Beschwerden des betroffenen Kindes begrenzt. Die von den Eltern bemerkten Symptome sind wie folgt:
Es zeigt einen vielfältigen Phänotyp, der sowohl ophthalmologische als auch systemische Befunde umfasst.
Ophthalmologische Befunde
Optikusatrophie : Blässe der Papille ist der klassischste Befund.
Papillenanomalien : Können Exkavation oder Hypoplasie umfassen.
Nystagmus : In vielen Fällen vorhanden.
Kortikale Sehstörung: eine Störung der zentralen Verarbeitung visueller Informationen.
Alakrimie: kann auf eine verminderte Tränensekretion hinweisen.
Allgemeine Befunde
Intellektuelle Behinderung: der Schweregrad reicht von leicht bis schwer.
Entwicklungsverzögerung: betrifft sowohl motorische als auch sprachliche Bereiche.
Epilepsie: einschließlich West-Syndrom (Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe).
Muskelhypotonie: Verminderter Muskeltonus des Rumpfes und der Extremitäten.
Gesichtsdysmorphien: Abstehende Ohren, hoher Nasenrücken, nach oben gerichtete Nase usw.
Weitere charakteristische Befunde sind Autismus-Spektrum-Störung, Hörstörung, orale motorische Dysfunktion und Anomalien des Corpus callosum. Es können auch eine Vorliebe für Musik, gutes Langzeitgedächtnis, hohe Schmerzschwelle (Schmerzunempfindlichkeit) und Schlafstörungen auftreten.
Er ist äußerst variabel. Obwohl die Optikusatrophie im Vordergrund steht, variieren der Grad der geistigen Behinderung, das Vorhandensein oder Fehlen von Epilepsie und der Schweregrad der Gesichtsdysmorphien von Fall zu Fall erheblich. Art und Position der Mutation beeinflussen den Schweregrad des Phänotyps.
BBSOAS wird durch eine heterozygote Mutation des NR2F1-Gens (auch COUP-TF1 genannt) auf Chromosom 5 (5q15) verursacht. NR2F1 kodiert für ein Orphan-Kernrezeptorprotein.
Die berichteten Mutationstypen sind wie folgt:
Mutationen in der DNA-Bindungsdomäne sind mit einer hohen Inzidenz von epileptischen Anfällen, taktiler Überempfindlichkeit, motorischer Verzögerung, Unfähigkeit, allein zu gehen, und Unfähigkeit zur verbalen Kommunikation verbunden.
Da es sich um einen autosomal-dominanten Erbgang handelt, ist das Vorhandensein eines Elternteils mit einer NR2F1-Mutation ein Risikofaktor. Die meisten berichteten Fälle sind jedoch auf Neumutationen (de novo) zurückzuführen, und in den meisten Fällen liegt keine Familienanamnese vor.
BBSOAS wird aufgrund einer Kombination charakteristischer Anzeichen und Symptome vermutet und durch Gentests bestätigt. Die Diagnose wird in der Regel im Kindesalter gestellt, aber bei Erwachsenen, die vor der Etablierung des Krankheitskonzepts im Jahr 2014 fehldiagnostiziert wurden, kann sie später festgestellt werden.
Für die definitive Diagnose werden folgende Tests verwendet:
| Untersuchungsmethode | Bewertungsgegenstand | Hinweise |
|---|---|---|
| Fundusuntersuchung | Blässe und Exkavation der Papille | Grundlegendste Untersuchung |
| OCT | Dicke der retinalen Nervenfaserschicht | Erfordert die Mitarbeit des Kindes |
| Gesichtsfelduntersuchung | Ausmaß des Gesichtsfeldausfalls | Eingeschränkt bei Entwicklungsstörungen oder Nystagmus |
In der MRT wurden folgende Befunde berichtet.
Da die Optikusatrophie das Hauptmerkmal ist, ist die Differenzialdiagnose breit gefächert. Hereditäre, kompressive, toxische, infektiöse und entzündliche Optikusatrophien kommen in Betracht. Ein Fall, der zuvor fälschlicherweise als ALG6-CDG (eine Form der Glykosylierungsstörung) diagnostiziert wurde, stellte sich später als BBSOAS heraus.
In der Regel wird es im Kindesalter aufgrund von Sehstörungen oder Entwicklungsverzögerung entdeckt. Vor der Etablierung des Krankheitskonzepts im Jahr 2014 galten viele Fälle als nicht diagnostiziert oder fehldiagnostiziert. Die Verbreitung genetischer Tests wird voraussichtlich die Diagnoserate verbessern.
Derzeit gibt es keine kausale Behandlung für BBSOAS. Ziel der Behandlung ist die Linderung der Symptome und die Maximierung der Entwicklung.
Das NR2F1-Gen kodiert ein Orphan-Kernrezeptorprotein. Studien an Mausmodellen haben gezeigt, dass NR2F1 an den folgenden Prozessen beteiligt ist.
NR2F1 wird hauptsächlich im Sehnerv, Thalamus und der Großhirnrinde exprimiert. Dies spiegelt die spezifischen Rollen von NR2F1 in den folgenden Entwicklungsprozessen wider.
Mutationen in NR2F1 führen zu einem Funktionsverlust des Proteins und hemmen die neuronale Entwicklung. Dies bildet die Grundlage für die Optikusatrophie, kortikale Sehstörungen und geistige Behinderung bei BBSOAS.
Die Tendenz von Missense-Mutationen, einen schwereren Phänotyp zu verursachen als vollständige Gendeletionen, deutet auf einen dominant-negativen Effekt des mutierten Proteins hin.
Nach derzeitigen Erkenntnissen wurde kein Fortschreiten der Optikusatrophie bei BBSOAS berichtet. Die Anomalie des Sehnervs wird als angeboren und stationär angesehen, wobei der früh im Leben etablierte Zustand erhalten bleibt. Allerdings ist das Krankheitskonzept neu und Langzeitdaten sind begrenzt.
