Le syndrome d’atrophie optique de Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS) est une maladie génétique rare à transmission autosomique dominante causée par des mutations du gène NR2F1. Il se manifeste dans la petite enfance et se caractérise par une atrophie optique, une déficience intellectuelle et un retard de développement.
En 2014, Bosch et al. ont rapporté pour la première fois six cas présentant des troubles visuels corticaux ou des anomalies du nerf optique et des mutations du gène NR2F1. Depuis, le nombre de cas a augmenté, et en 2022, environ 200 cas ont été identifiés dans le monde.
Il est également considéré comme l’une des maladies héréditaires associées à une déficience visuelle corticale1).
Étant donné qu’il suit un mode de transmission autosomique dominant, il existe théoriquement un risque de 50 % de transmission à l’enfant. Cependant, la plupart des cas rapportés sont des mutations de novo, survenant sans antécédents familiaux.
Le BBSOAS se manifestant dans la petite enfance, les plaintes de l’enfant lui-même sont limitées. Les symptômes remarqués par les parents sont les suivants :
Il présente un phénotype varié impliquant à la fois des signes ophtalmologiques et systémiques.
Signes ophtalmologiques
Atrophie optique : La pâleur de la papille optique est le signe le plus classique.
Anomalies de la papille optique : Peuvent inclure une excavation ou une hypoplasie.
Nystagmus : Observé dans de nombreux cas.
Trouble visuel cortical : il s’agit d’un trouble du traitement central de l’information visuelle.
Alacrymie : peut indiquer une diminution de la sécrétion lacrymale.
Signes généraux
Déficience intellectuelle : le degré varie de léger à sévère.
Retard de développement : touche à la fois les domaines moteur et du langage.
Épilepsie : inclut le syndrome de West (spasmes infantiles).
Hypotonie musculaire : diminution du tonus musculaire du tronc et des membres.
Dysmorphie faciale : oreilles proéminentes, pont nasal haut, nez retroussé, etc.
D’autres caractéristiques rapportées incluent le trouble du spectre autistique, la déficience auditive, la dysfonction motrice orale et des anomalies du corps calleux. On peut également observer une préférence pour la musique, une bonne mémoire à long terme, un seuil de douleur élevé (tolérance à la douleur) et des troubles du sommeil.
Il est extrêmement variable. Bien que l’atrophie optique soit centrale, le degré de déficience intellectuelle, la présence ou non d’épilepsie, et la sévérité des dysmorphies faciales varient considérablement d’un cas à l’autre. Le type et la position de la mutation influencent la sévérité du phénotype.
Le BBSOAS est causé par une mutation hétérozygote du gène NR2F1 (également appelé COUP-TF1) situé sur le chromosome 5 (5q15). NR2F1 code pour une protéine récepteur nucléaire orphelin.
Les types de mutations rapportés sont les suivants :
Les mutations du domaine de liaison à l’ADN sont associées à une incidence élevée de crises d’épilepsie, d’hypersensibilité tactile, de retard moteur, d’incapacité à marcher seul et d’incapacité à communiquer verbalement.
Étant donné qu’il s’agit d’une transmission autosomique dominante, avoir un parent porteur d’une mutation NR2F1 constitue un facteur de risque. Cependant, la plupart des cas rapportés sont dus à des mutations de novo, et il n’y a généralement pas d’antécédents familiaux.
Le BBSOAS est suspecté sur la base d’une combinaison de signes et symptômes caractéristiques, et confirmé par des tests génétiques. Il est généralement diagnostiqué dans l’enfance, mais certains adultes chez qui un diagnostic erroné avait été posé avant l’établissement du concept de la maladie en 2014 peuvent être identifiés plus tard.
Les tests suivants sont utilisés pour le diagnostic définitif :
| Méthode d’examen | Évaluation | Points d’attention |
|---|---|---|
| Examen du fond d’œil | Pâleur et excavation de la papille optique | Examen le plus fondamental |
| OCT | Épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes | Nécessite la coopération de l’enfant |
| Examen du champ visuel | Étendue du déficit du champ visuel | Limité en cas de troubles du développement ou de nystagmus |
Les résultats suivants ont été rapportés en IRM.
Étant donné que l’atrophie optique est le principal symptôme, le diagnostic différentiel est large. L’atrophie optique héréditaire, compressive, toxique, infectieuse et inflammatoire sont des diagnostics différentiels. Un cas précédemment diagnostiqué à tort comme ALG6-CDG (un type de trouble de la glycosylation) a été identifié plus tard comme étant un BBSOAS.
Il est généralement découvert dans l’enfance suite à des anomalies visuelles ou un retard de développement. Avant l’établissement du concept de la maladie en 2014, de nombreux cas étaient considérés comme non diagnostiqués ou mal diagnostiqués. L’essor des tests génétiques devrait améliorer le taux de diagnostic.
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour le BBSOAS. L’objectif de la prise en charge est de soulager les symptômes et de maximiser le développement.
Le gène NR2F1 code une protéine récepteur nucléaire orphelin. Des études sur des modèles murins ont montré que NR2F1 est impliqué dans les processus suivants.
NR2F1 est principalement exprimé dans le nerf optique, le thalamus et le cortex cérébral. Cela reflète les rôles spécifiques de NR2F1 dans les processus de développement suivants.
Les mutations de NR2F1 entraînent une perte de fonction de la protéine et inhibent le développement neuronal. Cela constitue la base de l’atrophie optique, des troubles visuels corticaux et de la déficience intellectuelle dans le BBSOAS.
La tendance des mutations faux-sens à produire un phénotype plus sévère que les délétions complètes du gène suggère l’implication d’un effet dominant négatif de la protéine mutante.
À ce jour, aucune progression de l’atrophie optique dans le BBSOAS n’a été rapportée. L’anomalie du nerf optique est considérée comme congénitale et stationnaire, l’état établi tôt dans la vie se maintenant. Cependant, le concept de la maladie est récent et les données à long terme sont limitées.
