보쉬-분스트라-샤프 시신경 위축 증후군

한눈에 보는 포인트

1. 보쉬-본스트라-샤프 시신경 위축 증후군이란?

보쉬-본스트라-샤프 시신경 위축 증후군(BBSOAS)은 NR2F1 유전자의 돌연변이로 인한 드문 상염색체 우성 유전 질환입니다. 유아기에 발병하며 시신경 위축, 지적 장애, 발달 지연이 주요 특징입니다.

2014년, Bosch 등이 피질 시각 장애 또는 시신경 이상을 보이고 NR2F1 유전자에 돌연변이가 있는 6예를 처음 보고했습니다. 이후 증례가 축적되어 2022년 기준 전 세계적으로 약 200예가 확인되었습니다.

이는 피질 시각 장애를 동반하는 유전 질환 중 하나로 분류됩니다¹⁾.

Q BBSOAS는 유전되나요?

상염색체 우성 유전 양식을 따르므로 이론적으로 자녀에게 50% 확률로 유전됩니다. 그러나 보고된 대부분의 증례는 새로운 돌연변이로, 가족력 없이 발생합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

BBSOAS는 유아기에 발병하므로 환아 본인의 호소는 제한적입니다. 보호자가 인지하는 증상은 다음과 같습니다.

시각 이상: 시선이 맞지 않거나 물체를 추적하지 않는 등의 반응 저하로 인식됩니다.
발달 지연: 운동 발달(머리 가누기, 혼자 걷기 등) 및 언어 발달의 지연이 나타납니다.
안진: 눈의 불수의적인 움직임으로 관찰됩니다.

임상 소견

안과적 소견과 전신 소견 모두에 걸친 다양한 표현형을 보입니다.

안과적 소견

시신경 위축: 시신경 유두 창백이 가장 전형적인 소견입니다.

시신경 유두 이상: 함몰이나 형성 부전을 동반할 수 있습니다.

안진: 많은 증례에서 관찰됩니다.

피질 시각 장애: 시각 정보의 중추 처리 장애입니다.

무루증: 눈물 분비 감소를 나타낼 수 있습니다.

전신 소견

지적 장애: 경증에서 중증까지 다양합니다.

발달 지연: 운동 및 언어 양측에 걸쳐 나타납니다.

간질: 영아 연축(점두 간질)을 포함합니다.

근긴장저하: 몸통과 사지의 근긴장이 낮습니다.

안면 기형: 돌출귀, 높은 콧등, 위로 향한 코 등.

기타 특징적인 소견으로 자폐 스펙트럼 장애, 청각 장애, 구강 운동 기능 장애, 뇌량 이상이 보고됩니다. 또한 음악을 좋아하는 경향, 장기 기억의 우수함, 높은 통증 역치(통증에 강함), 수면 장애 등도 나타날 수 있습니다.

Q BBSOAS의 표현형은 얼마나 다양한가요?

매우 다양합니다. 시신경 위축을 중심으로 하면서 지적 장애의 정도, 간질 유무, 안면 기형의 정도 등이 증례마다 크게 다릅니다. 돌연변이의 종류와 위치가 표현형의 중증도에 영향을 미칩니다.

3. 원인 및 위험 요인

BBSOAS는 5번 염색체(5q15)에 위치한 NR2F1 유전자(일명 COUP-TF1)의 이형접합 돌연변이에 의해 발생합니다. NR2F1은 오펀 핵 수용체 단백질을 코딩하는 유전자입니다.

보고된 돌연변이 유형은 다음과 같습니다.

미스센스 돌연변이: 아미노산 치환을 유발합니다. 결실보다 더 심각한 표현형을 나타내는 경향이 있습니다.
넌센스 돌연변이: 조기 종결 코돈을 생성합니다.
프레임시프트 돌연변이: 삽입 또는 결실로 인한 읽기 틀 이동.
비프레임시프트 삽입/결실: 읽기 틀을 유지하는 돌연변이.
번역 시작 돌연변이: 번역 시작 부위의 돌연변이.
전체 유전자 결실: NR2F1 유전자 전체의 결실.

DNA 결합 도메인의 돌연변이는 간질 발작, 촉각 과민, 운동 지연, 독립 보행 불능, 언어적 의사소통 불능의 높은 발병률과 관련이 있습니다.

상염색체 우성 유전이므로 NR2F1 돌연변이를 가진 부모가 있는 것이 위험 요인이 됩니다. 그러나 보고된 대부분의 증례는 새로운 돌연변이에 의한 발병이며 가족력이 없는 경우가 대부분입니다.

4. 진단 및 검사 방법

BBSOAS는 특징적인 징후와 증상의 조합으로 의심되며 유전자 검사를 통해 확진됩니다. 일반적으로 소아기에 진단되지만, 2014년 질환 개념이 확립되기 전에 오진되었던 성인에서 나중에 발견되는 경우도 있습니다.

유전자 검사

확진을 위해 다음 검사가 사용됩니다.

전체 엑솜 시퀀싱: NR2F1 유전자를 포함한 모든 엑손의 서열을 포괄적으로 분석합니다. 가장 일반적인 확진 방법입니다.
NR2F1 특이적 시퀀싱: 표적 유전자에 초점을 맞춘 분석 방법입니다.
산전 진단: 뇌실 확장이 있는 태아에서 양수천자를 통한 융모막 신생혈관 시퀀싱(복제수 변이 분석)으로 진단된 보고가 있습니다.

안과 검사

검사법	평가 대상	유의사항
안저 검사	시신경 유두 창백 및 함몰	가장 기본적인 검사
OCT	시신경섬유층 두께	환아의 협조 필요
시야 검사	시야 결손 범위	발달장애나 안진으로 제한됨

신경영상검사

MRI에서 다음과 같은 소견이 보고되었습니다.

뇌량의 비후 또는 얇아짐
양측 시신경 부피 감소
눈물샘 형성 부전
측두엽 및 실비우스열 주위 피질의 다소뇌회증

감별 진단

시신경 위축이 주요 소견이므로 감별 범위가 넓습니다. 유전성, 압박성, 중독성, 감염성, 염증성 시신경 위축이 감별 대상이 됩니다. 과거에 ALG6-CDG(당쇄 부착 이상증의 한 유형)로 오진되었던 사례가 이후 BBSOAS로 밝혀진 보고가 있습니다.

Q BBSOAS는 보통 언제 진단되나요?

보통 소아기에 시각 이상이나 발달 지연을 계기로 발견됩니다. 2014년 질환 개념이 확립되기 전에는 많은 증례가 진단되지 않았거나 오진된 것으로 생각됩니다. 유전자 검사의 보급으로 진단율 향상이 기대됩니다.

5. 표준 치료법

BBSOAS에 대한 근본적인 치료법은 현재 존재하지 않습니다. 관리 목표는 증상 완화와 발달 극대화입니다.

안과적 관리

정기적인 포괄적 안과 검사: 시신경 위축 평가 및 시각 기능 경과 관찰.
저시력 관리: 심각한 시각 장애가 있는 경우 저시력 전문가의 평가와 보조기구 처방이 유용합니다.

재활

물리치료: 운동 발달 촉진 및 근긴장 저하 대응.
작업치료: 일상생활 동작 습득 지원.
언어 치료: 언어 발달 지연에 대한 중재를 시행합니다.
행동 치료: 자폐 스펙트럼 장애를 동반한 경우 유용합니다.

의학적 관리

항경련제: 영아 연축이나 간질 발작이 발생한 경우 투여합니다.
수면 장애 대처: 수면 위생 교육 및 필요 시 약물 치료를 시행합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

NR2F1 유전자는 고아 핵 수용체 단백질을 코딩합니다. 마우스 모델을 사용한 연구에 따르면 NR2F1은 다음 과정에 관여합니다.

세포 운명 결정
분화
세포 이동
세포 생존
기관 형성

NR2F1은 주로 시신경, 시상, 대뇌 피질에서 발현됩니다. 이는 다음 발달 과정에서 NR2F1의 특정 역할을 반영합니다.

피질 패터닝: 대뇌 피질의 영역 분화를 조절합니다.
시상피질 축삭 유도: 시상과 피질을 연결하는 신경 회로 형성을 유도합니다.
눈 및 시신경 발달: 시각계의 정상적인 형성에 필수적입니다.

NR2F1의 돌연변이는 단백질 기능 상실을 유발하고 신경 발달을 억제합니다. 이것이 BBSOAS에서 시신경 위축, 피질 시각 장애, 지적 장애의 발병 기반이 됩니다.

미스센스 돌연변이가 전체 유전자 결실보다 더 심각한 표현형을 보이는 경향은 돌연변이 단백질에 의한 우성 음성 효과의 관여를 시사합니다.

Q 시신경 위축은 진행되나요?

현재 지식으로는 BBSOAS에서 시신경 위축의 진행이 보고되지 않았습니다. 시신경 이상은 선천적이고 정적인 것으로 간주되며, 출생 후 초기에 확립된 상태가 유지됩니다. 그러나 질환 개념이 새롭고 장기 데이터는 제한적입니다.

8. 참고문헌

Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
Desai NK, Kralik SF, Edmond JC, Shah V, Huisman TAGM, Rech M, et al. Common Neuroimaging Findings in Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2023;44(2):212-217. PMID: 36702506.
Valentin I, Caro P, Fischer C, Brennenstuhl H, Schaaf CP. The Natural Course of Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):168-178. PMID: 39972940.