眼科所见
Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征？
Section titled “1. 什么是Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征？”Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征（BBSOAS）是一种由NR2F1基因突变引起的罕见常染色体显性遗传病。通常在幼儿期发病，主要表现为视神经萎缩、智力障碍和发育迟缓。
2014年，Bosch等人首次报告了6例伴有皮质视觉障碍或视神经异常且NR2F1基因突变的病例。此后，病例不断积累，截至2022年，全球已确认约200例。
它也被归类为伴有皮质视觉障碍的遗传性疾病之一1)。
Q
BBSOAS会遗传吗？
A
由于呈常染色体显性遗传，理论上子女有50%的概率遗传。但大多数报告病例为新发突变，无家族史。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”由于BBSOAS在幼儿期发病，患儿自身的诉说有限。监护人注意到的症状如下：
- 视觉异常：表现为反应低下，如目光不接触、不追视物体等。
- 发育迟缓：可见运动发育（如抬头、独走）和语言发育延迟。
- 眼球震颤：观察到眼球不自主摆动。
表现出涉及眼科和全身两方面的多种表型。
全身表现
智力障碍：程度从轻度到重度不等。
发育迟缓：涉及运动和语言两方面。
癫痫：包括婴儿痉挛症（点头癫痫）。
肌张力低下：躯干和四肢的肌张力低。
面容异常：招风耳、高鼻梁、朝天鼻等。
其他特征性表现包括自闭症谱系障碍、听力障碍、口腔运动功能障碍和胼胝体异常。此外，也可能表现出喜欢音乐、长期记忆力良好、痛觉阈值高（耐痛）和睡眠障碍等。
Q
BBSOAS的表型有多大的变异性？
A
变异性非常大。虽然以视神经萎缩为核心，但智力障碍的程度、有无癫痫、面容异常的严重程度等在不同病例中差异很大。突变的类型和位置影响表型的严重程度。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”BBSOAS由位于第5号染色体（5q15）上的NR2F1基因（又称COUP-TF1）的杂合突变引起。NR2F1编码一种孤儿核受体蛋白。
已报道的突变类型如下：
- 错义突变：导致氨基酸替换。与缺失相比，往往表现出更严重的表型。
- 无义突变：产生提前终止密码子。
- 移码突变：插入或缺失导致阅读框移位。
- 非移码插入/缺失：保持阅读框不变的突变。
- 翻译起始突变：翻译起始位点的突变。
- 全基因缺失：NR2F1基因整体缺失。
DNA结合结构域的突变与癫痫发作、触觉过敏、运动发育迟缓、无法独立行走、无法语言交流的高发生率相关。
由于是常染色体显性遗传，有NR2F1突变的父母是风险因素。但报告的大多数病例是由新发突变引起，通常没有家族史。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”BBSOAS根据特征性症状和体征的组合被怀疑，并通过基因检测确诊。通常在儿童期诊断，但在2014年疾病概念确立之前被误诊的成人中，也有后来才被发现的病例。
确诊采用以下检查：
- 全外显子组测序：全面分析包括NR2F1基因在内的所有外显子序列。是最常见的确诊手段。
- NR2F1特异性测序：针对目标基因的靶向分析方法。
- 产前诊断：有报道称，在脑室扩大的胎儿中，通过羊膜穿刺进行脉络膜新生血管测序（拷贝数变异分析）可做出诊断。
| 检查方法 | 评估对象 | 注意事项 |
|---|---|---|
| 眼底检查 | 视盘苍白和凹陷 | 最基本的检查 |
| OCT | 视神经纤维层厚度 | 需要患儿配合 |
| 视野检查 | 视野缺损范围 | 受发育障碍或眼球震颤限制 |
神经影像学检查
Section titled “神经影像学检查”MRI报告了以下发现。
- 胼胝体增厚或变薄
- 双侧视神经体积减少
- 泪腺发育不全
- 颞叶和外侧裂周围皮质的脑回畸形
由于以视神经萎缩为主要特征，鉴别范围很广。遗传性、压迫性、中毒性、感染性和炎症性视神经萎缩都是鉴别对象。有报告称，过去曾被误诊为ALG6-CDG（一种糖基化异常症）的病例后来被确认为BBSOAS。
Q
BBSOAS通常在什么年龄被诊断？
A
通常在儿童期因视觉异常或发育迟缓被发现。在2014年疾病概念确立之前，许多病例被认为未诊断或误诊。随着基因检测的普及，诊断率有望提高。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对BBSOAS的根本性治疗方法。管理目标是缓解症状和最大化发育。
- 定期全面的眼科检查：评估视神经萎缩并监测视功能。
- 低视力护理：如果存在严重视力障碍，低视力专家的评估和辅助器具的处方是有用的。
- 物理治疗：促进运动发育和处理肌张力低下。
- 作业治疗：支持日常生活活动的获得。
- 言语疗法：对语言发育迟缓进行干预。
- 行为疗法：伴有自闭症谱系障碍时有效。
- 抗癫痫药物：出现婴儿痉挛或癫痫发作时使用。
- 睡眠障碍的处理：包括睡眠卫生指导和必要时药物治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”NR2F1基因编码一种孤儿核受体蛋白。使用小鼠模型的研究表明，NR2F1参与以下过程。
- 细胞命运决定
- 分化
- 细胞迁移
- 细胞存活
- 器官形成
NR2F1主要在视神经、丘脑和大脑皮层中表达。这反映了NR2F1在以下发育过程中的特定作用。
- 皮层模式形成：调控大脑皮层的区域分化。
- 丘脑皮层轴突导向：引导连接丘脑和皮层的神经回路形成。
- 眼和视神经发育：对视觉系统的正常形成至关重要。
NR2F1的突变导致蛋白质功能丧失，抑制神经发育。这是BBSOAS中视神经萎缩、皮质视觉障碍和智力障碍的基础。
错义突变比全基因缺失表现出更严重表型的趋势表明，突变蛋白可能通过显性负效应发挥作用。
Q
视神经萎缩会进展吗？
A
目前的知识表明，BBSOAS中视神经萎缩的进展尚未有报道。视神经异常被认为是先天性和静止性的，出生后早期建立的状态得以维持。然而，该疾病概念较新，长期数据有限。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
- Desai NK, Kralik SF, Edmond JC, Shah V, Huisman TAGM, Rech M, et al. Common Neuroimaging Findings in Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2023;44(2):212-217. PMID: 36702506.
- Valentin I, Caro P, Fischer C, Brennenstuhl H, Schaaf CP. The Natural Course of Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):168-178. PMID: 39972940.