La sindrome di atrofia ottica di Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS) è una rara malattia genetica autosomica dominante causata da mutazioni nel gene NR2F1. Si manifesta nella prima infanzia ed è caratterizzata da atrofia ottica, disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo.
Nel 2014, Bosch e colleghi hanno riportato per la prima volta sei casi con deficit visivo corticale o anomalie del nervo ottico e mutazioni nel gene NR2F1. Da allora, il numero di casi è aumentato e, al 2022, circa 200 casi sono stati confermati in tutto il mondo.
È anche considerata una delle malattie ereditarie associate a deficit visivo corticale1).
Poiché segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, teoricamente esiste una probabilità del 50% di trasmissione ai figli. Tuttavia, la maggior parte dei casi riportati sono mutazioni de novo, che si verificano senza storia familiare.
Poiché la BBSOAS si manifesta nella prima infanzia, i disturbi riferiti dal bambino stesso sono limitati. I sintomi notati dai genitori sono i seguenti:
Presenta un fenotipo vario che coinvolge sia reperti oftalmologici che sistemici.
Reperti oftalmologici
Atrofia ottica : Il pallore della papilla ottica è il reperto più classico.
Anomalie della papilla ottica : Possono includere escavazione o ipoplasia.
Nistagmo : Presente in molti casi.
Disturbo visivo corticale: è un disturbo dell’elaborazione centrale delle informazioni visive.
Alacrimia: può indicare una ridotta secrezione lacrimale.
Reperti sistemici
Disabilità intellettiva: il grado varia da lieve a grave.
Ritardo dello sviluppo: coinvolge sia l’aspetto motorio che quello linguistico.
Epilessia: include la sindrome di West (spasmi infantili).
Ipotonia muscolare: ridotto tono muscolare del tronco e degli arti.
Dismorfismi facciali: orecchie prominenti, ponte nasale alto, naso all’insù, ecc.
Altri reperti caratteristici includono disturbo dello spettro autistico, deficit uditivo, disfunzione motoria orale e anomalie del corpo calloso. Possono anche essere osservati una preferenza per la musica, buona memoria a lungo termine, elevata soglia del dolore (tolleranza al dolore) e disturbi del sonno.
È estremamente variabile. Sebbene l’atrofia ottica sia centrale, il grado di disabilità intellettiva, la presenza o assenza di epilessia e la gravità dei dismorfismi facciali variano notevolmente da caso a caso. Il tipo e la posizione della mutazione influenzano la gravità del fenotipo.
La BBSOAS è causata da una mutazione eterozigote del gene NR2F1 (noto anche come COUP-TF1) situato sul cromosoma 5 (5q15). NR2F1 codifica per una proteina recettore nucleare orfano.
I tipi di mutazioni riportati sono i seguenti:
Le mutazioni nel dominio di legame al DNA sono associate a un’alta incidenza di crisi epilettiche, ipersensibilità tattile, ritardo motorio, incapacità di deambulare autonomamente e incapacità di comunicare verbalmente.
Poiché la trasmissione è autosomica dominante, avere un genitore con una mutazione NR2F1 costituisce un fattore di rischio. Tuttavia, la maggior parte dei casi riportati sono dovuti a mutazioni de novo e nella maggior parte dei casi non vi è storia familiare.
La BBSOAS è sospettata sulla base di una combinazione di segni e sintomi caratteristici e confermata da test genetici. Di solito viene diagnosticata nell’infanzia, ma può essere identificata successivamente in adulti che erano stati erroneamente diagnosticati prima dell’istituzione del concetto di malattia nel 2014.
Per la diagnosi definitiva vengono utilizzati i seguenti test:
| Metodo di esame | Valutazione | Punti di attenzione |
|---|---|---|
| Esame del fondo oculare | Pallore e escavazione della papilla ottica | Esame più basilare |
| OCT | Spessore dello strato di fibre nervose retiniche | Richiede la collaborazione del bambino |
| Esame del campo visivo | Estensione del difetto del campo visivo | Limitato in caso di disturbi dello sviluppo o nistagmo |
Alla RMN sono stati riportati i seguenti reperti.
Poiché l’atrofia ottica è il sintomo principale, la diagnosi differenziale è ampia. L’atrofia ottica ereditaria, compressiva, tossica, infettiva e infiammatoria sono diagnosi differenziali. Un caso precedentemente diagnosticato erroneamente come ALG6-CDG (un tipo di disturbo della glicosilazione) è stato successivamente identificato come BBSOAS.
Di solito viene scoperta nell’infanzia a causa di anomalie visive o ritardo dello sviluppo. Prima dell’istituzione del concetto di malattia nel 2014, molti casi erano considerati non diagnosticati o diagnosticati erroneamente. La diffusione dei test genetici dovrebbe migliorare il tasso di diagnosi.
Attualmente non esiste un trattamento curativo per la BBSOAS. L’obiettivo della gestione è alleviare i sintomi e massimizzare lo sviluppo.
Il gene NR2F1 codifica una proteina recettore nucleare orfano. Studi su modelli murini hanno dimostrato che NR2F1 è coinvolto nei seguenti processi.
NR2F1 è espresso principalmente nel nervo ottico, nel talamo e nella corteccia cerebrale. Ciò riflette i ruoli specifici di NR2F1 nei seguenti processi di sviluppo.
Le mutazioni di NR2F1 causano una perdita di funzione della proteina e inibiscono lo sviluppo neuronale. Ciò costituisce la base per l’atrofia ottica, i disturbi visivi corticali e la disabilità intellettiva nella BBSOAS.
La tendenza delle mutazioni missenso a mostrare un fenotipo più grave rispetto alle delezioni complete del gene suggerisce il coinvolgimento di un effetto dominante negativo della proteina mutante.
Allo stato attuale delle conoscenze, non è stata riportata progressione dell’atrofia ottica nella BBSOAS. L’anomalia del nervo ottico è considerata congenita e stazionaria, con lo stato stabilito precocemente nella vita che si mantiene. Tuttavia, il concetto di malattia è nuovo e i dati a lungo termine sono limitati.
