La sindrome di Angelman (Angelman syndrome; AS) è un disturbo del neurosviluppo causato dalla perdita di funzione della copia materna del gene UBE3A situato sul cromosoma 15q11-q13. Nell’ICD-10-CM è classificata come Q93.51.
Insieme alla sindrome di Prader-Willi, è considerata un classico esempio di malattia da imprinting genomico. L’imprinting genomico è un fenomeno per cui una copia di un gene viene soppressa mediante metilazione, mentre viene espressa solo la copia non metilata.
La prevalenza stimata è di 1 persona su 12.000-24.000. Non ci sono differenze di genere e la diagnosi viene solitamente posta nella prima infanzia. La prevalenza reale potrebbe essere più alta a causa di casi non diagnosticati o non segnalati.
Entrambe le malattie sono causate da anomalie nella regione cromosomica 15q11-q13. La sindrome di Angelman è dovuta a una perdita di funzione dell’UBE3A di origine materna, mentre la sindrome di Prader-Willi è causata da una perdita di funzione dei geni di origine paterna. Sebbene si tratti di un’anomalia dell’imprinting nella stessa regione cromosomica, i quadri clinici sono molto diversi.
La maggior parte dei pazienti con sindrome di Angelman presenta una grave disabilità intellettiva, rendendo difficile l’espressione dei sintomi soggettivi. I principali segni notati dai genitori sono i seguenti.
Reperti oftalmologici sono presenti nel 20–80% dei pazienti.
Reperti frequenti
Strabismo: il reperto oftalmologico più comune nei pazienti con sindrome di Angelman. Prevalentemente deviazione orizzontale.
Ipopigmentazione dell’iride: si sospetta il coinvolgimento del gene P sul cromosoma 15. Osservato come iride azzurro pallido.
Errori di rifrazione : possono essere presenti miopia, ipermetropia e astigmatismo. L’astigmatismo potrebbe essere più comune.
Reperti poco frequenti
Nistagmo : prevalentemente orizzontale.
Macchie di Brushfield : macchie bianche sulla superficie dell’iride.
Atrofia ottica : raramente riportata.
Disturbi della motilità oculare : inclusa l’aprassia oculomotoria.
Il gene P si trova sul cromosoma 15 ed è coinvolto nella produzione di un’importante proteina di membrana dei melanosomi. Pertanto, i pazienti con delezione 15q11-q13 possono presentare ipopigmentazione simile all’albinismo oculocutaneo.
Può essere presente dalla nascita, ma può anche svilupparsi più tardi nell’infanzia. Può essere intermittente o costante. È importante un follow-up regolare con visite oculistiche.
La causa della sindrome di Angelman è la perdita di funzione della copia materna del gene UBE3A. UBE3A codifica per un enzima E3 ubiquitina ligasi, che svolge un ruolo chiave nella degradazione delle proteine e nella plasticità sinaptica.
La perdita di funzione avviene attraverso quattro meccanismi.
| Meccanismo | Frequenza |
|---|---|
| Delezione materna (delezione de novo) | Circa il 70% |
| Mutazione del gene UBE3A | Circa il 10% |
| Disomia uniparentale paterna | Circa il 5% |
| Anomalia dell’imprinting | Circa il 5% |
La delezione materna è la più comune, rappresentando circa il 70% dei casi. È causata da una delezione de novo nella regione 15q11-q13 di origine materna.
La disomia uniparentale paterna (UPD) si verifica quando entrambe le copie del cromosoma 15 sono ereditate dal padre. La malattia si sviluppa a causa dell’assenza di UBE3A di origine materna.
Nell’anomalia dell’imprinting, il pattern di metilazione del DNA sull’allele materno è alterato, sopprimendo l’espressione di UBE3A.
La diagnosi della sindrome di Angelman si basa su caratteristiche cliniche, test genetici e neuroimaging. Poiché il quadro clinico può sovrapporsi a disturbi dello spettro autistico e altri, i test genetici sono essenziali per una diagnosi accurata.
Le seguenti caratteristiche centrali sono indizi diagnostici.
La risonanza magnetica o la TAC possono mostrare anomalie strutturali del cervelletto e del cervello. Tuttavia, i reperti di imaging sono spesso interpretati come normali.
La diagnosi viene solitamente posta nella prima infanzia. Ritardi dello sviluppo, epilessia e schemi comportamentali caratteristici ne sono spesso il motivo. Il test genetico conferma la diagnosi.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la sindrome di Angelman. La gestione si basa principalmente su un trattamento sintomatico multidisciplinare e un intervento precoce per i sintomi neuroevolutivi e comportamentali.
In una revisione di Chang (2020), i risultati della chirurgia dello strabismo nei bambini con deficit visivo cerebrale hanno mostrato che il 56% è stato corretto a una deviazione orizzontale di 10 diottrie prismatiche (PD) o meno, il 28% ha presentato una posizione oculare di 11-24 PD e il 16% ha avuto un risultato scarso con 25 PD o più1). La chirurgia è raccomandata nei casi con miglioramento visivo, stabilità della posizione oculare e buon controllo delle comorbidità neurologiche.
Il gene UBE3A codifica per un’ubiquitina ligasi E3. Questo enzima regola la degradazione delle proteine tramite il sistema ubiquitina-proteasoma e svolge un ruolo importante nel mantenimento della plasticità sinaptica.
Nei neuroni cerebrali, l’UBE3A di origine paterna è soppresso dall’imprinting. Pertanto, la perdita di funzione della copia materna significa una completa assenza della proteina UBE3A nei neuroni.
Le condizioni patologiche causate dalla perdita di funzione di UBE3A sono le seguenti.
La fisiopatologia delle complicanze oftalmologiche non è completamente chiarita. Per lo strabismo, si ipotizza un’anomalia dello sviluppo del sistema visivo e un danno ai circuiti neuronali che controllano i movimenti oculari. L’ipopigmentazione è spiegata da una ridotta produzione di melanina dovuta alla perdita di un allele del gene P (gene OCA2) nella delezione 15q11-q13.
La ricerca sulla terapia genica per fornire una copia funzionale di UBE3A ai neuroni colpiti sta progredendo. Un approccio che utilizza un vettore virale adeno-associato (AAV) è in fase di studio in modelli animali.
L’UBE3A paterno è normalmente represso nel cervello dalla trascrizione di RNA antisenso. La terapia ASO mira a degradare questo RNA antisenso e ripristinare l’espressione dell’UBE3A paterno. Sono in corso studi clinici.
Si stanno cercando farmaci che migliorino la plasticità sinaptica o modulino i bersagli a valle della via di segnalazione UBE3A.
